原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)合并甲狀腺病變的臨床病因分析

崔愛(ài)民，柏 楠，張自琴，藺錫侯

(北京積水潭醫(yī)院，北京100035)

近三十年來(lái)國(guó)外大量文獻(xiàn)報(bào)道了原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(PHPT)合并甲狀腺病變這一現(xiàn)象，并顯示PHPT患者中甲狀腺疾病發(fā)病率高達(dá)20%～60%，病因目前尚不明確，爭(zhēng)議較多，而兩病的相關(guān)因素可能會(huì)影響到PHPT的診療及預(yù)后。針對(duì)國(guó)人的相關(guān)研究并不多，現(xiàn)對(duì)我院105例PHPT病例的相關(guān)分析報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇1991～2009年我院收治的105例PHPT患者，男34例、女71例，年齡15～79(40.11±13.81)歲。均經(jīng)歷了外科手術(shù)治療，其中甲狀旁腺單發(fā)腺瘤98例，雙腺瘤1例，甲狀旁腺癌6例，無(wú)甲狀旁腺增生及多發(fā)內(nèi)分泌腺瘤綜合征病例。手術(shù)時(shí)先探查甲狀腺情況，然后探查并處理甲狀旁腺病變，最后行甲狀腺相應(yīng)的處理:根據(jù)甲狀旁腺病變性質(zhì)行甲狀腺病灶切除、腺葉部分切除、一葉切除或甲狀腺癌根治術(shù)，如果未發(fā)現(xiàn)甲狀腺病變，則切取與甲狀旁腺病變相鄰部位的甲狀腺組織活檢。105例患者均無(wú)頸部放射治療史、放射線接觸史及可疑家族史。術(shù)后長(zhǎng)期隨訪。

1.2 觀察指標(biāo) 收集105例PHPT患者的年齡、性別及相應(yīng)的甲狀腺病理資料、甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素(CT)和促甲狀腺激素(TSH)，觀察甲狀腺功能情況，記錄血25－OH維生素D3指標(biāo)。以本組病例平均年齡40歲為界，把患者分為2組，統(tǒng)計(jì)不同年齡、性別PHPT合并甲狀腺病變的發(fā)病情況。觀察不同性別、年齡段的甲狀腺病變特點(diǎn)。觀察隨訪記錄中PHPT復(fù)發(fā)及甲狀腺疾病的進(jìn)展情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS11.5統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)算各項(xiàng)指標(biāo)均值，對(duì)百分?jǐn)?shù)進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 105例PHPT患者中，合并甲狀腺病變者41例(39.0%)，其中男10例(10/34)、女31例(31/71)。男性發(fā)生率為29.4%，女性發(fā)生率為43.7%(χ2=1.962，P=0.117)。 ＜ 40 歲男 18 例、女33例，合并甲狀腺病變分別為5、8例;≥40歲男16例、女38例，合并甲狀腺病變分別為5、23例。≥40歲女性合并甲狀腺疾病的發(fā)生率最高60.5%(23/38)，與男性及＜40歲女性的發(fā)生率相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義意義(P值分別為0.006和0.002)。

2.2 甲狀腺病理資料 經(jīng)病理學(xué)檢查，105例PHPT中41例合并甲狀腺病變，其中結(jié)節(jié)性甲狀腺腫30例、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫腺瘤樣變2例、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴慢性炎癥3例、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴乳頭樣增生2例、甲狀腺乳頭狀癌(微小癌灶)3例、橋本氏病1例，其余病例未發(fā)現(xiàn)異常。41例合并甲狀腺病變的PHPT患者中，結(jié)節(jié)性甲狀腺腫為主要病變(37/41)，其中男性患者10例均為結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。慢性炎癥改變次之(4/41)。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫病變程度總體較輕，其中18例因甲狀腺腫物行患側(cè)葉部分切除或僅腫物切除，6例因甲狀旁腺癌而行患側(cè)甲狀腺腺葉全切，13例為病理活檢結(jié)果。3例甲狀腺癌同期行甲狀腺癌根治性手術(shù)。

2.3 內(nèi)分泌指標(biāo) 105例PHPT患者中TSH高于正常值僅 1 例［6.940 μIU/ml(正常值 0.340 ～5.600 μIU/ml)］，2 例低于正常值(＜0.340 μIU/ml)，均發(fā)生于女性，其中1例有原發(fā)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)病史。CT異常升高共2例(＞100 pg/ml)，其余病例均在正常范圍內(nèi)。本組病例PTH是正常值高限的1.76～69.21(20.83 ±13.74)倍。連續(xù)22 例患者有血25－OH維生素 D3結(jié)果:6例正常(正常值8.9～46.7 ng/ml)，16 例低于正常值范圍［(8.08 ±4.12)ng/ml］。

2.4 隨訪結(jié)果 大多數(shù)患者有隨訪記錄，隨訪6個(gè)月～22 a。隨訪病例中，1例甲狀旁腺癌肺轉(zhuǎn)移死于高鈣血癥;另1例甲狀旁腺癌已有肺轉(zhuǎn)移，PHPT復(fù)發(fā)，目前使用藥物控制高鈣血癥;1例甲狀旁腺癌局部復(fù)發(fā)，成功切除病灶后，相關(guān)癥狀緩解。1例甲狀旁腺功能低下，長(zhǎng)期服用鈣劑治療。其余病例目前尚未發(fā)現(xiàn)PHPT復(fù)發(fā)跡象，未出現(xiàn)甲狀腺相關(guān)事件。

3 討論

PHPT在歐美國(guó)家由于普查篩選工作比較完善，已成為比較常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病，其發(fā)病僅次于糖尿病和甲狀腺功能亢進(jìn)而排列內(nèi)分泌疾病第3位。大宗病例的相關(guān)研究顯示出PHPT合并甲狀腺病變并存是臨床常見(jiàn)的現(xiàn)象，由于所研究人群和方法的不同，發(fā)生率差別很大［1］，有大宗病例研究［2］報(bào)告發(fā)生率為40%(477/1 195)。國(guó)內(nèi)有學(xué)者［3］報(bào)告為41.2%(21/51)，本組病例發(fā)生率與之相近為39%(41/105)，顯示了國(guó)內(nèi)PHPT合并甲狀腺病變情況與國(guó)外相似。另一角度的臨床研究顯示了甲狀腺疾病中 PHPT 發(fā)病率(3% ～ 13.5%)［4，5］。暗示了兩種疾病間可能存在某些內(nèi)在聯(lián)系。

有學(xué)者推測(cè)甲狀腺病變導(dǎo)致了C細(xì)胞分泌異常，CT分泌的增加，拮抗了PTH的作用，刺激甲狀旁腺細(xì)胞合成、分泌增多，最終引起甲狀旁腺病變。本組CT檢測(cè)僅發(fā)現(xiàn)2例異常升高，其余103例均在正常范圍內(nèi)，甲狀腺病理結(jié)果未顯示C細(xì)胞的異常變化。持續(xù)的高血鈣刺激并未引起甲狀腺濾泡旁細(xì)胞的異常增殖和CT的異常高分泌，這一點(diǎn)令我們無(wú)法解釋。同時(shí)我們病例中僅有3例TSH異常，其中1例升高，似不支持TSH對(duì)甲狀旁腺的致病作用。目前尚未見(jiàn)到甲狀腺功能低下病例高發(fā)PHPT的文獻(xiàn)報(bào)道。有國(guó)外學(xué)者通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示了升高的1，25－OH維生素D3可以增加TSH分泌量，并提出這可能是PHPT對(duì)甲狀腺的致病原因。在本組病例中，連續(xù)22例的血25－OH維生素D3檢測(cè)僅有6例正常，其余16例均低于正常值，且臨床檢驗(yàn)未顯示相關(guān)的TSH異常，這一結(jié)果難以支持上述致病機(jī)制。我們還觀察了PTH水平與PHPT中甲狀腺疾病發(fā)生的關(guān)系，未發(fā)現(xiàn)兩者間的相關(guān)性，提示甲狀旁腺異常的功能狀態(tài)對(duì)甲狀腺致病作用并不明確。

放射線的作用是兩病相關(guān)病因的又一個(gè)爭(zhēng)論點(diǎn)。Stephen等［6］報(bào)告了40例接受過(guò)放射治療的患者中18例并發(fā)了PHPT和甲狀腺疾病，類(lèi)似的研究結(jié)果歐美國(guó)家較多。我們認(rèn)為這符合現(xiàn)有的分子生物學(xué)研究結(jié)果:放射線導(dǎo)致了甲狀腺和甲狀旁腺細(xì)胞的基因缺陷或突變，同時(shí)也提示了國(guó)外報(bào)道中PHPT合并的甲狀腺病變中甲狀腺癌比例偏高(Bentrem等報(bào)告12%［7］)的原因。本組研究中無(wú)放射治療或接觸放射線病例，甲狀腺癌比例僅為7.3%(3/41)。所以用放射線作用機(jī)制無(wú)法解釋本組病例中甲狀腺疾病高發(fā)現(xiàn)象。

本組病例隨訪結(jié)果顯示，甲狀腺疾病的持續(xù)存在并未造成相關(guān)病例術(shù)后PHPT復(fù)發(fā)，從臨床角度未能觀察到甲狀腺疾病(或甲狀腺疾病的致病因素)對(duì)甲狀旁腺致病效果。而甲狀腺事件未出現(xiàn)可能與PHPT手術(shù)中對(duì)甲狀腺的合理處理有關(guān)，尚無(wú)相關(guān)證據(jù)表明對(duì)PHPT的有效治療能穩(wěn)定甲狀腺疾病的病情。

本組病例的臨床研究未發(fā)現(xiàn)兩病之間的直接相關(guān)因素。與國(guó)外文獻(xiàn)對(duì)比，本組PHPT病例發(fā)病年齡(40.11 ±13.81)歲，與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道［8］的(41.9±15.6)歲相近，但明顯低于歐美國(guó)家發(fā)病平均年齡，原因尚難解釋。相同之處:PHPT合并甲狀腺病變高發(fā)于中老年婦女，本組結(jié)果顯示≥40歲女性中，合并甲狀腺疾病的發(fā)生率為60.5%;甲狀腺病變以結(jié)節(jié)性甲狀腺腫為主，慢性炎癥、腺瘤及甲狀腺癌所占比例相對(duì)偏小。這一點(diǎn)符合我國(guó)北方結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的發(fā)病特點(diǎn):好發(fā)于中老年女性。

根據(jù)這些特點(diǎn)，我們推測(cè)兩病相關(guān)的主要原因是涉及到了一個(gè)共同的高發(fā)人群:中老年女性。兩病之間是否存在相互影響的內(nèi)在因素，尚待基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的進(jìn)一步研究。但從臨床角度未能觀察到兩病間的相互作用。

由于解剖學(xué)上的特殊毗鄰關(guān)系，甲狀腺與甲狀旁腺手術(shù)頸前手術(shù)入路基本相同，手術(shù)中探查甲狀旁腺病變時(shí)常常需要游離起相鄰的甲狀腺腺體，所以術(shù)中同期探查甲狀腺并不困難。鑒于兩疾病并存情況在臨床中較為常見(jiàn)，我們建議在甲狀旁腺手術(shù)時(shí)爭(zhēng)取探查甲狀腺，尤其對(duì)于中老年女性患者，根據(jù)術(shù)中探查結(jié)果及病理學(xué)檢查選擇同期合理的甲狀腺處理。

PHPT合并甲狀腺病變臨床比較常見(jiàn)，≥40歲女性發(fā)生率較高，病變以結(jié)節(jié)性甲狀腺腫為主。兩病相關(guān)的主要原因是均高發(fā)于中老年女性。PHPT的診治過(guò)程中，不應(yīng)忽視對(duì)甲狀腺疾病的處理，而診治措施的選擇應(yīng)遵循各自的診療原則，尤其對(duì)于選擇微創(chuàng)性手術(shù)及腔鏡手術(shù)治療PHPT時(shí)，術(shù)前甲狀腺疾病的評(píng)估更為重要。

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