高維持劑量氯吡格雷在冠脈分叉病變雙藥物洗脫支架植入術后有效性和安全性對照研究

杜大勇， 賴曉輝， 李運田， 黃 海， 李慶勇， 柳 楊， 石麗威， 張俊堂 (解放軍305醫院心血管

疾病診療中心， 北京 100017;*通訊作者，E-mail:lyt305@126.com)

眾多研究證實，接受冠狀動脈支架治療的患者使用阿司匹林聯合75 mg/d氯吡格雷，可顯著降低術后早期及晚期缺血事件。雙聯抗血小板治療成為經皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)圍術期和術后輔助藥物治療的基石。

冠狀動脈分叉病變是目前PCI的一個難題［1，2］，雙金屬裸支架植入再狹窄率高，已被淘汰;雙藥物洗脫支架(drug eluting stents，DES)技術植入分叉病變處術后再狹窄方面顯著降低，但支架內亞急性和晚期血栓的發生率明顯增高［3－5］，成為分叉病變介入治療的“瓶頸”。因此，非常有必要探討強化抗血小板治療有效性和安全性，而有關氯吡格雷高維持劑量在PCI中的應用少見報道。本研究采用前瞻、隨機對照方法，評價150 mg高維持量氯吡格雷在分叉病變雙DES植入術患者中療效和安全性。

1 資料及方法

1.1 研究對象 2007－06～2009－12間共146例冠脈真分叉病變患者采用雙DES植入技術而入選本研究。排除標準包括:預計壽命＜1年，接受過PCI或冠狀動脈搭橋術(coronary artery bypass grafting，CABG)，出血素質，心功能Ⅳ級，肌酐清除率小于25 ml/min，6個月內有腦血管意外，氯吡格雷或阿司匹林禁忌，DES過敏，白細胞計數小于4×109/L或血小板計數小于100×109/L，活動性肝病以及在PCI術前、術中使用過血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。

1.2 PCI技術 每例患者僅允許植入Excel的DES，根據Lefevre分型［6］均屬于真分叉病變，主干及分支血管目測直徑分別≥2.5 mm和≥2.0 mm，主干血管病變可以被兩個最長的DES完全覆蓋，每例患者只能有一個分叉病變。入選患者在PCI術中支架近段和遠端出現夾層時，可以再植入額外的支架完全覆蓋病變，禁止使用金屬裸支架和其他類型DES。

1.3 PCI術后抗血小板藥物和其他藥物治療方案及分組 所有入選患者在入院時接受3－5 d氯吡格雷75 mg/d及阿司匹林100 mg/d常規治療，在PCI術后按研究方案計算機產生隨機數字號的奇偶性將入選患者隨機分為兩組，并簽署知情同意書。對照組氯吡格雷(波立維，賽諾菲－安萬特，法國)每日75 mg維持量，實驗組為150 mg高維持劑量，以及100 mg阿司匹林治療，持續到術后1個月。此后所有患者接受每日75 mg氯吡格雷直到DES植入術后12個月。研究期間所有患者伴隨疾病治療方案不變。高血壓患者的血壓在藥物治療后控制于≤140/90 mmHg。糖尿病的治療糖化血紅蛋白(HbAlC)控制在6.5%以內。

1.4 終點及隨訪 所有患者在首次PCI手術后1、6及12個月接受隨訪，此后每年隨訪1次，直到2010年12月。主要終點包括全因死亡、致死及非致死心肌梗死(myocardial infarction，MI)以及靶血管血運重建(target vessel revascularization，TVR，包括PCI及CABG)。心肌梗死(MI)是診斷參照心肌梗死溶栓治療(thrombolysis in myocardial infarction，TIMI)試驗標準:①在≥2個連續胸前導聯或≥2個肢體導聯中新出現的異常Q波(大于40 ms，0.1 mV)，而不是前次MI的演變;②肌酸激酶同工酶CK-MB水平升高至正常上限的3倍以上，如果PCI前CK-MB(或總CK)水平高于正常上限，則必須較PCI前水平升高至少50%，并且CK-MB(或總CK)水平在本次MI發生前已有降低;③對隨機分組前即有CK-MB升高且無降低趨勢的患者，須有與MI相符的復發性心絞痛或新出現心電圖改變，伴隨CK-MB高于峰值50%，或接受CABG的患者CKMB水平高于正常上限10倍。靶血管血運重建(TVR)是指包括支架近端及遠端5 mm在內的支架段存在直徑狹窄≥50%的病變，并且需要血運重建治療。

支架內血栓栓塞是指患者出現急性冠脈綜合癥、冠狀動脈造影證實存在靶血管閉塞、支架內或者鄰近支架部位存在充盈缺損的血栓、或者沒有血管造影的結果但是靶血管支配區域出現急性心肌梗死，或難以用非心源性因素解釋的猝死。

次要終點包括嚴重及輕微出血事件、嚴重血小板減少(＜20×109/L)以及輸血。出血事件為30 d內發生的出血事件，包括嚴重出血和輕微出血。嚴重出血定義:致死的或臨床明顯的出血，如顱內出血或導致Hb下降≥50 g/L，需輸血或住院處理的消化道大出血。輕微出血定義:除大出血外的便血、大便潛血陽性、牙齦出血或直徑＜2 mm的皮下出血以及尿常規檢查有紅細胞。

1.5 統計學分析 采用SPSS13.0軟件進行統計學處理。計量資料數據用±s表示，采用t檢驗;計數資料均以百分比表示，采用χ2檢驗或Fisher精確性檢驗。主要終點采用Kaplan-Meier方法和Logrank檢驗，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床及造影、支架植入基線資料比較 2007－06～2009－12間共入選146例成功進行分叉病變雙支架植入的患者，其中75例于術后接受高維持劑量氯吡格雷治療，71例接受常規維持劑量氯吡格雷治療。兩組臨床基線資料包括年齡、性別、吸煙、糖尿病、高血壓、LVEF等均無明顯差異，接受其他心血管藥物治療如β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、他汀類、血管緊張素轉換酶抑制劑等的比例亦無差異(見表1)。兩組基線造影、病變血管類型及其參數以及PCI手術特征具有可比性，兩組患者最終對吻擴張(FKBI)成功率在97%以上(見表2)。

表1 兩組患者臨床基線特征Tab 1 The baseline of patients in 2 groups

表2 兩組患者冠脈病變特征及支架植入參數Tab 2 Characteristics of coronary artery lesions and parameters for stent implantation

2.2 近期隨訪結果 兩組30 d主要和次要終點發生率均無統計學差異，但實驗組主要終點發生率有降低趨勢，實驗組和對照組分別有4例(5.33%)和5 例(7.04%)發生主要終點事件(P=0.284)，兩組非致死性心梗［4(5.33%)vs 4(5.63%)，P=0.892］、致死性心梗［0(0)vs 1(1.41%)，P=0.654］，TVR［2(2.67%)vs 3(4.23%)，P=0.167］發生率均無顯著差異。實驗組支架內血栓栓塞顯著低于對照組［0(0)vs 2(2.82%)，P=0.049］。實驗組與對照組30 d嚴重出血［1(1.33%)vs 0(0)，P=0.345］及輕微出血事件發生率［1(1.33%)vs 1(1.41%)，P=0.906］亦無統計學差異。

2.3 遠期隨訪結果 全部患者隨訪12－24個月，平均(18.8±4.3)個月，6－12月進行冠脈造影復查106例，占72.6%;臨床隨訪率100%。兩組心梗［6(8.0%)vs 11(15.5%)，P=0.045］及 TVR［5(6.67%)vs 9(12.68%)，P=0.038］發生率亦有統計學差異。實驗組支架內血栓栓塞顯著低于對照組［1(1.33%)vs 3(4.23%)，P=0.042］。實驗組共7例(9.33%)患者發生主要終點事件，對照組為13例(18.31%)，實驗組主要終點事件絕對風險較對照組降低8.99%(P=0.037)。但兩組全因病死率［1(1.33%)vs 2(2.82%)，P=0.873］無統計學差異。Kaplan-Meier分析顯示平均隨訪18個月時兩組累計無事件生存率有統計學差異(Log rank，P=0.032 4)，見圖1。

圖1 無事件生存率Kaplan-Meier曲線Fig 1 Kaplan-Meier curve for event-free survival

2.4 次要終點 平均(18.8±4.3)個月隨訪時，兩組總的出血事件發生率無統計學差異。實驗組與對照組嚴重出血事件發生率分別為1.33%和0(P=0.343)，輕微出血發生率分別為 2.67% 和 2.82%(P=0.873)。因出血并發癥需輸血治療者在實驗組和對照組分別為 1例(1.33%)和0例(P=0.343)。兩組患者未發生嚴重血小板減少癥。

3 討論

冠脈分叉病變是指冠脈主支、分支部位分別或同時存在嚴重狹窄的病變，主要包括前降支－對角支、回旋支－鈍緣支、右冠狀動脈遠端分叉和左主干分叉病變，約占所有冠狀動脈介入治療的15% －16%［7］。目前分叉病變介入治療是冠脈介入領域的一個難題，操作復雜、成功率較低，術中和術后主要心臟不良事件和靶病變血運重建率高，其機制與再狹窄和支架內血栓有關［1，2］。藥物洗脫支架(DES)的應用，盡管使PCI的再狹窄率大幅度降低，但病理學證實動脈分叉部位是粥樣硬化斑塊、血栓和炎癥易發部位［3］，而且雙DES時支架金屬絲、多聚物涂層對局部的刺激、過敏和炎癥反應［4，5］，藥物使內皮化過程延遲［5］，再加之25% －40%患者存在氯吡格雷抵抗［8］，都會使該部位血栓的發生率增加。有報道常規雙聯抗血小板藥物治療時分叉病變雙 DES 時，支架內血栓的發生率達 2.6% －5%［9，10］。而研究發現支架內血栓形成后30 d的死亡率高達25% －40%［10］，非致命心肌梗死的發生率則高達60% －70%［11］，成為分叉病變雙 DES治療的難以避免的“災難”。因此，非常必要探索應用高維持劑量氯吡格雷強化抗血小板治療在分叉病變雙DES治療患者的有效性和安全性。

當前指南只是規定支架血栓高危患者(如無保護的左主干病變、左主干分叉病變、單支開放冠狀動脈病變等)可給予強化的氯吡格雷治療，若其血小板抑制水平低于50%，給予氯吡格雷150 mg的維持劑量［12］。近期一些研究結果表明，采用150 mg氯吡格雷維持量治療1個月對血小板功能的抑制作用明顯強于接受75 mg維持量治療者［13］。本研究對分叉病變雙DES患者采用隨機對照方法對比150 mg與75 mg氯吡格雷維持量療效和安全性的臨床研究，平均18個月的隨訪結果表明支架內血栓發生率明顯減少，其獲益于強化抗血小板功能;雖然在近期MACE未見顯著改變，但呈下降趨勢，而對遠期MACE顯著降低，這種早期高維持劑量氯吡格雷的獲益滯后現象，可能與氯吡格雷抑制炎癥反應和平滑肌增生，從而在早期影響再狹窄發生的早期關鍵環節有關［14］。

此外，高維持劑量氯吡格雷在聯合抗血小板治療中發揮更強效抗栓作用的同時，出血并發癥的發生有所增加。在出血的發生率方面，兩組患者分別為3.0%和2.82%，除實驗組1例出現消化道出血外均為輕微出血，高維持劑量氯吡格雷與標準化治療在出血并發癥發生率相近，初步證實了高維持劑量氯吡格雷的安全性。因此，從總體上來看高維持劑量氯吡格雷在臨床上明顯減少支架內血栓發生率，顯著降低MACE發生，相當安全。

本研究結果提示，高維持量氯吡格雷治療在分叉病雙DES植入患者臨床應用具有可行性，但其對簡單病變PCI、低危患者是否有益還有待證實。本研究的局限性在于樣本量不大，早期高維持量氯吡格雷治療延遲獲益的機制還有待進一步研究。

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