丙種球蛋白無反應性川崎病相關因素及治療探討

劉 燕， 楊曉麗 (山西省人民醫院兒科， 太原 030012)

川崎病(Kawasaki disease KD)是一種病因不明的急性發熱性全身性血管炎綜合征，主要見于5歲以下兒童;其可累及心臟及冠狀動脈，甚至死亡。目前靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)聯合阿司匹林治療是現行KD組的標準療法，但仍有少部分患兒對首次IVIG治療無效，稱為IVIG無反應、難治性KD或耐藥KD［1］。本文通過回顧性分析，探討IVIG無反應KD組發生的危險因素及再治療方案的選擇。

1 資料與方法

1.1 診斷及納入標準 KD診斷標準參照2004年美國心臟協會(AHA)川崎病診斷指南［2］。冠脈擴張標準為:＜5歲，冠狀動脈內徑＞3 mm;≥5歲，冠狀動脈內徑＞4 mm。冠狀動脈瘤診斷標準為冠狀動脈局限或彌漫性擴張，其直徑超過相鄰正常冠脈的1.5倍，內徑為4.1－4.9 mm 為小冠狀動脈瘤，5.0－7.9 mm為中等冠狀動脈瘤≥8 mm為巨大冠狀動脈瘤。

1.2 IVIG無反應型KD的定義［1］IVIG治療48 h后，體溫仍高于38℃或治療后2－7 d，甚至2周內再次發熱，并符合至少一項KD診斷標準者，即為IVIG無反應性川崎病。

1.3 方法 分析2006－03～2010－05我院收治的川崎病患兒臨床資料，選擇符合診斷標準并在急性期應用IVIG治療者，共152例。

2 結果

2.1 IVIG無反應性川崎病發生率及相關因素分析152例符合川崎病診斷標準，且于急性期接受IVIG治療，所有患兒均接受阿司匹林30－50 mg/(kg·d)口服治療，其中98例接受1 g/(kg·d)連用2 d用藥方案;38例接受2 g/(kg·d)一次性給藥方案;16例接受400 mg/(kg·d)連續用藥5 d方案。140例首次用藥后體溫減退，屬初始IVIG治療敏感，為敏感組(92.1%)，12例對首次IVIG治療無反應，發生率7.89%(12/152)，為無反應組。敏感組和無反應組臨床表現比較見表1。

由表1可見，兩組間IVIG治療前發熱時間相比，差異無統計學意義，但IVIG無反應組總發熱時間較長(P＜0.05)。兩組在發病年齡、性別比例及其他臨床表現方面比較，差異無統計學意義。敏感組有25例發生冠脈病變，包括冠脈擴張及冠狀動脈瘤，發生率17.9%，無反應組有7例發生冠脈病變，發生率58.3%，較敏感組顯著增高(P＜0.01)。

表1 KD患兒敏感組與無反應組臨床表現比較(±s)Tab 1Clinical characteristics of IVIG non-response and response patients(±s)

表1 KD患兒敏感組與無反應組臨床表現比較(±s)Tab 1Clinical characteristics of IVIG non-response and response patients(±s)

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由表2可見，在血沉(ESR)、總蛋白(TP)、血小板(Plt)計數、谷丙轉氨酶(ALT)、乳酸脫氫酶(LDH)、血鈉方面敏感組和無反應組間比較差異無統計學意義。無反應組全血WBC計數、中性粒細胞百分比、C反應蛋白(CRP)明顯高于敏感組，差異有統計學意義(P＜0.01);而血紅蛋白、白蛋白均明顯低于敏感組，差異有統計學意義(P＜0.05)。2.2 IVIG無反應組KD再治療 12例無反應組全部接受IVIG 2 g/(kg·d)再次治療，有效者10例，占83.3%;2例未控制者，加用糖皮質激素治療，其中1例口服強的松1－2 mg/(kg·d)，1例靜脈滴注甲基強的松龍2 mg/(kg·d)，連用3 d后改為口服潑尼松1－2 mg/(kg·d)，2周后漸減量至停藥。以上病例均同時口服阿司匹林。

表2 KD患兒敏感組與無反應組實驗室檢查結果比較(±s)Tab 2Laboratory findings of IVIG non-response and response patients(±s)

表2 KD患兒敏感組與無反應組實驗室檢查結果比較(±s)Tab 2Laboratory findings of IVIG non-response and response patients(±s)

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3 討論

川崎病是一種累及全身的非特異性血管炎，多侵犯冠狀動脈，部分患兒可形成冠狀動脈瘤，甚至危及生命。急性期KD的治療目的是控制炎癥和防止冠狀動脈受累。大劑量丙種球蛋白靜脈注射可減輕免疫異常激活，改善癥狀，減輕冠狀動脈損傷，但仍有大約10%－20%病例對首次治療效果欠佳，成為KD急性期治療難點之一。這部分病例稱為IVIG無反應、難治性KD或耐藥KD，還需進一步研究取得一致定義。持續反復發熱增加冠狀動脈病變危險，出現冠狀動脈病變的KD患兒，其發熱時間明顯延長。因此，研究無反應KD組對丙種球蛋白耐藥的相關因素，積極治療，減少初治IVIG無反應性可以改善KD治療效果，減少冠脈并發癥。本研究對152例KD組患兒進行了回顧性分析，其中IVIG無反應發生率 7.89%，與國內外相關報道類似［3，4］。同時IVIG無反應合并冠脈病變者明顯增多。Sungho等［5］報道2001－2004年IVIG無反應發病率2.2% －11.5%，合并冠狀動脈病變者44.4%，其中出現冠狀動脈瘤等嚴重冠脈并發癥者8%。國內樸金花等［6］報道IVIG無反應發病率16.67%，合并冠狀動脈病變者37.84%，其中出現冠狀動脈瘤等嚴重冠脈并發癥者7.5%。

Fukunishi等［4］分析發現初始IVIG無反應患兒血CRP水平、乳酸脫氫酶和總膽紅素升高，Hb水平降低，提出CRP＞100 mg/L，LDH＞590 IU/L及血紅蛋白＜100 g/L可以預測IVIG無反應性。Tohru等［7］研究認為血鈉≤133 mmol/L，首次IVIG治療小于4 d，AST≥100 IU/L，中性粒細胞百分比≥80%，CRP≥10 mg/dl，年齡≤12 月，PLT≤30 ×104/mm3是丙種球蛋白耐藥的高危因素。本驗結果顯示IVIG無反應KD組患兒血紅蛋白和血漿白蛋白均明顯低于IVIG敏感性KD組，中性粒細胞比例、白細胞、CRP明顯高于IVIG敏感性KD組，差異有統計學意義(P＜0.05)。而兩組年齡、性別、ESR、LDH、TBIL、PLT等差異無統計學意義(P＞0.05)。無反應KD組發生冠脈并發癥明顯升高，差異有統計學意義(P＜0.05)。因此，在本研究中，具有低白蛋白血癥、貧血、中性粒細胞比例增高、WBC高、CRP明顯升高的KD組患兒對IVIG無反應的可能性較大，冠脈病變發生率增加。另Fukunishi等［4］曾報道KD患兒總膽紅素、r-GTP水平升高，可能反應膽道系統炎癥反應，并未顯示增加冠脈病變危險性，同樣，AST/ALT在IVIG無反應KD組升高，但無統計學意義。在本研究中，我們未檢測 r-GTP等，檢測血ALT、AST、TBIL濃度明顯升高，但差異無統計學意義。在約1/3 KD患兒血清ALT升高，18%可大于100 U/L［8］。

對IVIG無反應性KD的再治療，包括IVIG追加治療，糖皮質激素治療等。目前最常用的方法是IVIG追加治療，也有部分病例對IVIG追加治療仍無反應，約占2% －6%，這類病人冠脈病變發生率也較高［9］。本次研究無反應KD組患兒12例，接受IVIG再治療后10例緩解，2例加用糖皮質激素治療后緩解。糖皮質激素可以直接作用于細胞膜糖皮質激素受體，具有明顯的穩膜及阻斷受體活化的作用，發揮阻斷炎癥作用。但其也可破壞成纖維細胞，影響冠脈病變的修復，增加血小板聚集，促進血栓形成，因此使用時機的選擇非常重要。Hung等［10］報道認為對糖皮質激素應用前已形成冠脈瘤的病例，激素應用好處有限。AL-Mayouf等［11］認為反復應用丙球仍未奏效(有嚴重并發癥:冠脈瘤、嗜血細胞增多癥)，即使病程已較長，糖皮質激素沖擊可作為救命療法。Wright等［12］認為甲強龍沖擊療法至少在2次IVIG治療后仍發熱，冠狀動脈病變在進展，以及有發生冠狀動脈瘤高危因素(如年齡＜1歲等)才考慮使用。大劑量激素沖擊可加重血液高凝狀態，故需注意抗凝，及使用激素時不良反應:如感染、高血壓等。如應用激素治療，發熱仍不退，可加用如下治療:血漿置換、烏司他丁、MTX、環孢素 A、TNF-α 等。

綜上所述，IVIG無反應KD組較易發生嚴重的CAL，故治療前實驗室檢查全血WBC計數、中性粒細胞比值、CRP明顯增高者，ALB、Hgb較低者，需引起足夠重視，采取及時、積極有效治療措施，以防嚴重冠脈并發癥發生。復用IVIG及必要時在抗凝基礎上加用激素治療，對無反應性KD組有較好療效，但應注意使用時機及量的選擇。

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