健脾止瀉方治療艾滋病相關慢性腹瀉的臨床研究

田 明 倪 量 萬 鋼 楊小平 高 輝 譚行華 孫麗君 王玉光 王融冰

(1北京地壇醫院感染病診療中心首都醫科大學附屬北京地壇醫院;2河南省中醫藥研究院;3新疆維吾爾自治區傳染病醫院;4廣州市第八人民醫院;5北京佑安醫院)

慢性腹瀉是艾滋病最常見的并發癥之一，據報道，發達國家艾滋病患者慢性腹瀉的發生率為60%，而在發展中國家的發生率高達90%。慢性腹瀉可導致HIV感染者的死亡率顯著增加，慢性腹瀉患者通常還伴有不同程度的吸收障礙、營養不良，嚴重影響艾滋病患者的生活質量。目前，針對艾滋病慢性腹瀉的病原學治療及對癥止瀉藥物(如奧曲肽、易蒙停、苯乙哌啶等)的臨床試驗效果均較差。因此，艾滋病慢性腹瀉的治療問題始終是艾滋病研究領域中的熱點。本課題組于2009年9月-2011年3月開展了一項多中心、隨機、開放、對照的臨床試驗，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究納入的153例HIV/AIDS相關性慢性腹瀉患者，均來自2009年9月-2011年3月間北京地壇醫院、北京佑安醫院、廣州市第八人民醫院、昆明市傳染病院、廣西龍潭醫院以及新疆維吾爾自治區傳染病醫院的門診和住院患者。所有入組患者均簽署知情同意書。6家中心共入組艾滋病慢性腹瀉患者153例，其中治療組102例，對照組51例。脫落5例，治療組脫落4例，對照組脫落1例，脫落率分別為3.92%和1.96%，2組脫落率無顯著差異(P=0.6653)。剔除5例:治療組2例，對照組3例。實際完成病例143例。2組患者的基線情況具有可比性。

1.2 診斷標準 依據2004年中華醫學會制定的《艾滋病診療指南》的診斷標準以及國際艾滋病胃腸道黏膜疾病的診斷標準:腹瀉次數多于3次/日，持續時間＞1個月。同時采用葉任高《內科學》第7版(人民衛生出版社，2004年)對慢性腹瀉的定義:排便次數增多(＞3 次/日)，糞便量增加( ＞200mg/日)，糞質稀薄(含水量＞85%)，腹瀉持續時間超過4周。可伴有程度不同的腹痛、納呆、消瘦、乏力、惡心嘔吐及吞咽困難。

1.3 納入標準 1)HIV抗體(+);2)慢性腹瀉次數多于3次/日，＞1個月;3)年齡18～70歲;4)近1個月內未接受過影響本試驗觀察的藥物治療;5)受試者自愿并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 1)應用HAART藥物(主要指蛋白酶抑制劑)抗病毒藥物導致慢性腹瀉者;2)電子腸鏡檢查為腸道腫瘤和慢性潰瘍性結腸炎者;3)患有精神疾病，包括嚴重的癔癥等;4)無嚴重心、肝、腎等重要臟器疾病;5)妊娠或哺乳期婦女，或準備妊娠婦女。

2 研究方案

中醫藥的臨床辨治屬于綜合的復雜醫療干預體系的評價，因此本研究采用實用性隨機對照臨床試驗的研究方法，開展了多中心、隨機、開放、對照的研究，運用SAS9.12統計分析軟件產生隨機方案，并采用中央隨機化系統進行受試者隨機化和藥物指定，將艾滋病慢性腹瀉患者按2∶1的比例隨機分為治療組和對照組，所有病例均按照WHO與美國CDC制定的艾滋病慢性腹瀉診斷路徑進行診斷:所有病例在入組時均進行3份大便標本的病原學檢測及腸鏡檢查。

2.1 治療方案 所有病例的基礎治療包括補液，糾正脫水和電解質紊亂，糾正酸中毒等，對大便糞便檢查有病原學證據者，加用相應的抗生素治療。治療組在此基礎上加用中藥配方顆粒治療或根據證候變化辨證使用其他方藥。健脾止瀉方，每日1劑，早晚分2次服用。處方:生黃芪20g，山藥30g，補骨脂10g，炮姜6g，黃連 6g，升麻 12g，焦白術 10g，焦山楂 10g，木香 6g，葛根20g，車前草15g，炙甘草6g。由三九醫藥股份有限公司提供，療程2周。對照組在基礎治療的基礎上加用易蒙停膠囊(2mg，3次/日)，由西安楊森治藥廠提供，療程2周。

2.2 觀察指標和方法 1)主要療效指標:對腹瀉量表、大便總量、大便頻次等指標對比治療前后的變化，進行統計學分析。2)安全性指標:根據不良事件監測并記錄治療前后肝、腎功能，心電圖、血尿便常規、便潛血、病毒學指標(HIV-RNA)等安全性觀察指標。

2.3 臨床療效評價標準 本項研究引入國際通行的腹瀉評價量表［1］作為療效評價的主要指標，該量表為患者自身評估報告量表，是用于評價艾滋病相關性腹瀉嚴重程度的較為敏感的實用工具［2］。主要以入組及療程結束后2組量表評分的差異評估療效。大便總量的變化以大便總量減少＞50%為有效，大便總量減少＜50%為無效。

2.4 統計學方法 采用SAS9.12軟件進行統計分析。凡完成療程者作為有效病例進行療效評價，至少服用1次以上藥物的所有病例進行安全性分析。2組患者基線情況的均衡性分析采用方差分析或χ2檢驗;有效性比較采用考慮中心效應的CMH方法;腹瀉量表評分變化的比較采用t檢驗;大便總量變化采用χ2檢驗。計量資料采用ˉx±s進行描述，計數資料采用頻數(構成比)進行描述。

3 結果

3.1 腹瀉量表評分 2組治療前腹瀉量表評分分別為12.89±3.54及12.96±3.97，差異無統計學意義(P=0.9179)，治療2周后腹瀉量表評分分別為5.50±1.78及 6.95±3.93，差異有統計學意義(P=0.0196)(見表1及圖1)。治療1周后，在腹瀉量表評分及大便總量變化方面治療組均好于對照組。

表1 治療前后2組患者腹瀉量表總積分改變比較

圖1 治療前后2組患者腹瀉量表總積分改變比較

表2 治療1周后2組大便總量變化的比較

3.2 經過1周的治療后治療組與對照組間的24h大便總量變化差異有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

3.3 治療3天、1周及2周后治療組與對照組間24h大便次數變化差異無統計學意義(P＞0.05)。

3.4 安全性分析 研究期間未觀察到嚴重的毒副作用，不良反應主要表現為便秘、惡心、嘔吐，治療組有4例終止治療，對照組有1例終止治療(以上病例在停止用藥并對癥治療后癥狀均緩解)，其他不良反應病例經減少用藥次數或短暫停止和對癥處理后癥狀均緩解。2組藥物不良反應發生率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。2組其他安全性指標在治療前及治療后比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。

4 討論

艾滋病相關性腹瀉的嚴重程度及持續時間與機體的免疫功能及感染的病原體相關。目前艾滋病相關慢性腹瀉的治療多在HAART的基礎上予以對癥治療，Du Pont［3］等發現由于HAART治療難以達到腸道的黏膜組織，接受HAART治療后循環CD4+細胞數目雖然很快得到提升［4］，腸道中CD4+細胞不會很快出現明顯的恢復［5］，因此，接受HAART治療后，雖然病例大便病原學的陽性檢出率明顯降低，但慢性腹瀉的發生率并未降低。

中國醫療隊在坦桑尼亞的艾滋病救治以及國內中藥免費治療的臨床實踐表明，中醫藥辨證治療艾滋病慢性腹瀉療效較好［6-8］，能夠在一定程度上改善患者的免疫狀態［9-10］。但是這些臨床研究基本為小樣本量研究，慢性腹瀉的診斷欠明確，療效評價標準較為模糊［11］，難于客觀評價中醫藥治療艾滋病慢性腹瀉的療效。結合既往的臨床研究結果及北京地壇醫院近5年來的中醫藥臨床實踐，我們認為艾滋病相關性腹瀉以脾虛濕盛為核心病機，所以本研究以健脾止瀉法為治則加減進行辨證治療。中藥健脾止瀉方黃芪、焦白術、炮姜、炙甘草取理中丸之意，溫中祛寒，補氣健脾;山藥補益脾胃、益肺滋腎;補骨脂補腎助陽、溫脾止瀉;升麻、葛根升陽舉陷;焦山楂消食止瀉;車前草清熱利尿、滲濕止瀉;木香行氣止痛、調中導滯;黃連燥濕。該方充分體現了扶正祛邪，標本同治的治療原則。

研究結果顯示，治療前后2組患者的腹瀉量表評分及每日大便總量有明顯變化，組間比較差異有統計學意義(P＜0.05)，中藥治療組明顯優于對照組。在安全性方面本研究未出現嚴重的不良反應事件，不良反應多為便秘、惡心、嘔吐，癥狀多為輕、中度，經短暫停藥或對癥處理后均得到緩解。臨床研究證實，該方不僅能減輕腹瀉，減少患者的臨床癥狀，還能提高患者的生活質量，且價格低廉，安全無毒副作用，是治療艾滋病相關性慢性腹瀉較為理想的一種治療方法。由于本研究觀察時間較短，對于艾滋病慢性腹瀉患者長期服用健脾止瀉方的遠期療效和安全性以及對患者生活質量和腹瀉愈后復發率等方面的影響有待于進一步的深入研究。

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