低劑量阿司匹林配伍來曲唑對PCOS不孕患者臨床妊娠率的影響

張秀玲

山東省成武縣人民醫院婦產科 274200

低劑量阿司匹林配伍來曲唑對PCOS不孕患者臨床妊娠率的影響,是筆者自選的科研項目。2年多來,低劑量阿司匹林配伍來曲唑已成功應用PCOS不孕患者47例,取得較滿意的臨床療效,現將臨床資料整理成冊,并請各位專家審查鑒定。多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是臨床上最常見的內分泌疾病,具有高度異質性,占育齡期婦女的5%～10%,占不育婦女的20%,占無排卵性不孕患者的 30%～60%,甚至有報道高達70%,因此促排卵治療成為PCOS患者的重要治療手段。來曲唑為第三代芳香化酶抑制劑,1997年部分學者就利用來曲唑進行動物促排卵研究,2000年mitwally等[1,2]正式將其應用于臨床,并取得良好效果。至今越來越多的學者開始給予關注,并通過大量實驗和研究來說明來曲唑在誘發排卵中的良好作用。PCOS患者經促排卵治療后有卵泡發育及排卵,但妊娠率低,流產率高。本文選擇2008年5月-2010年12月就診于我院的PCOS患者97例,應用來曲唑+阿司匹林誘導排卵治療,觀察對卵泡發育、子宮內膜及妊娠率的影響,并與克羅米酚組進行臨床對照觀察,以探討來曲唑配伍阿司匹林用于治療PCOS的排卵作用效果及其對妊娠率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年5月-2010年12月就診于我院的97例多囊卵巢綜合征不孕患者,年齡24～39歲,平均年齡(29.2±3.12)歲,均符合2003年鹿特丹PCOS的診斷標準。均無肝、腎功能及甲狀腺功能異常,無高血壓史,輸卵管造影及丈夫精液均正常。

1.2 方法 97例多囊卵巢綜合征患者,用達英-35治療3個月后,患者簽署知情同意書。隨機分為兩組,來曲唑+阿司匹林組(Ⅰ組)47例,在月經來潮或撤退性出血第3～5天口服來曲唑2.5mg/d(共5d)+阿司匹林100mg/d(至妊娠10周)。克羅米酚組(Ⅱ組)50例,在月經來潮或撤退性出血第3～5天口服克羅米酚100mg/d共5d。兩組均由同一人操作陰道B超(日本ALOKA公司產品,型號:SSD-1400),于月經來潮第10天開始監測排卵。當至少有1個卵泡≥18mm時,注射人絨毛膜促性腺激素(HCG)5 000U或10 000U,記錄人絨毛膜促性腺激素注射日患者的卵泡發育情況及子宮內膜厚度。排卵后14d測血β-HCG明確是否懷孕,陽性判定為生化妊娠。排卵后28d腹部B超觀察到妊娠囊及胎心搏動判定為臨床妊娠。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件進行數據分析,計量資料以()表示,組間比較采用t檢驗,計數資料以百分比表示,采用χ2檢驗,以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者卵巢對藥物敏感性比較 見表1。Ⅰ組47例患者中相繼出現優勢卵泡(即有反應)40例(85.11%),無反應7例。Ⅱ組50例中相繼出現優勢卵泡(即有反應)31例(62.00%),無反應19例,通過χ2檢驗,兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。由此可見來曲唑可以提高對克羅米酚低反應的PCOS患者對促排卵藥物的敏感性,促排卵效果明顯優于克羅米酚。來曲唑配伍阿司匹林不影響PCOS患者對排卵藥的敏感性。

2.2 兩組患者用藥后卵泡發育情況比較 見表1。來曲唑+阿司匹林組出現優勢卵泡(即有反應)40例中,單卵泡發育33例(82.50%),出現2個卵泡發育7例,克羅米酚組50例出現優勢卵泡(即有反應)31例,其中單卵泡發育僅有13例(41.94%),其余均為多卵泡發育,其中有5例出現5個以上卵泡而放棄HCG注射,兩者比較差異有統計學意義(P＜0.05)。由此可見,來曲唑用于對克羅米酚低反應的PCOS患者促排卵,其單卵泡發生率高明,顯高于克羅米酚,有效降低了卵巢過度刺激綜合征、多胎妊娠的發生率。

2.3 兩組患者用藥物后子宮內膜發育及形態情況比較 見表1。Ⅰ組出現優勢卵泡(即有反應)40例中,在HCG注射日子宮內膜平均厚度(10.13±1.45)mm,子宮內膜厚度≥7mm 36例,子宮內膜厚＜7mm 4例。其中內膜分型A型14例,B型20例,C型6例,Ⅱ組50例出現優勢卵泡(即有反應)31例中在HCG注射日子宮內膜厚度≥7 mm有15例,其余均不足7 mm,子宮內膜平均厚度為(5.79±0.91)mm,其中內膜分型A型7例,B型18例,C型25例,兩者間經過t檢驗(P＜0.01),差異有統計學意義,說明阿司匹林與來曲唑配伍用于PCOS患者促排卵對子宮內膜發育無不利影響或在很大程度上改善子宮內膜的容受性,更利于胚胎著床,明顯優于克羅米酚。

2.4 兩組PCOS患者妊娠率的比較 見表1。

表1 兩組患者用藥物后子宮內膜厚度、卵泡發育情況及臨床妊娠情況比較

Ⅰ組47例患者中相繼出現優勢卵泡(即有反應)40例中17例(42.50%)臨床妊娠;Ⅱ組50例中相繼出現優勢卵泡(即有反應)31例中8例妊娠(25.81%),通過χ2檢驗,兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

3 討論

近年來,不孕癥的發病率逐年升高,其中25%～30%的原因為排卵障礙[3],多囊卵巢綜合征是無排卵性不孕的主要原因之一,成功地誘導排卵可使大部分女性獲得妊娠。克羅米酚(CC)為臨床上常用的一線促排卵藥,用于PCOS患者的促排卵治療已多年,雖其促排卵率可高達75%～80%,但使用6個周期的累計妊娠率卻僅為40%～45%。有20%～25%的患者對克氯米芬無反應[4]。對于CC抵抗的患者,目前用來促排卵的二線用藥是HMG或 r-FSH。由于PCOS患者對HMG或r-FSH高度敏感,容易導致多個卵泡發育,增加發生卵巢過度刺激綜合征和多胎妊娠的危險性。因此,尋找一種新的藥物來避免這些不足顯得尤為迫切。第三代芳香化酶抑制劑來曲唑(Letrozole,LE),通過抑制芳香化酶,有效阻斷雄激素向雌激素的轉化,降低體內雌激素水平,解除其對下丘腦、垂體的負反饋抑制,使內源性促性腺激素分泌增多,促進卵泡發育。自2001年國外首次將LE應用于CC促排卵失敗的病例并取得成功以來,國內外多家中心研究并肯定了LE的促排卵療效。本文結果顯示,PCOS患者在用達英-35基礎上誘導排卵效果較好,LE組效果更明顯,且并發癥少。LE促排卵可獲得較好的子宮內膜發育及成熟卵泡數少、LUFS發生率低,適合PCOS患者的誘導排卵治療,有望作為PCOS患者的一線促排卵藥物。

PCOS患者不僅存在排卵障礙,而且種植窗口期子宮內膜中MMP-26基因表達顯著下降,提示PCOS患者存在子宮內膜容受性下降[5],可能是 PCOS患者經促排卵治療后有卵泡發育及排卵,但有妊娠率低、流產率高的客觀原因。所以在治療多囊卵巢綜合征無排卵性不孕過程中,必須兼顧子宮內膜的發育,才能達到比較理想妊娠率,降低流產率。PCOS患者能引起多種代謝及內分泌改變,幾乎70%的患者有血脂障礙,肥胖使血脂異常更加明顯,血脂異常是心血管疾病的危險因素[6],阿司匹林是一種傳統的非甾體抗炎藥,具有解熱鎮痛、抗炎、抗風濕作用。小劑量具有抗血小板聚集作用,是心腦血管疾病預防的基本藥物之一。研究發現,PCOS患者在促排卵的同時,加用小劑量的阿司匹林能抑制血小板的聚集,降低血液黏稠度,預防血栓形成,增加子宮內膜及孕囊的血液供應,改善子宮內膜的厚度及類型,以提高妊娠率。其機制可能與增加子宮動脈血流,上調子宮內膜的雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR),改善子宮內膜的容受性有關[7]。而且小劑量的阿司匹林對孕婦及胎兒無不良影響。本文結果顯示,兩組子宮內膜厚度及類型,經t檢驗,差異有統計學意義(P＜0.01),提示小劑量阿司匹林與來曲唑配伍治療PCOS無排卵性不孕在很大程度上改善子宮內膜的容受性。二者產生協同作用,提高臨床妊娠率。筆者認為小劑量阿司匹林與來曲唑配伍用于多囊卵巢綜合征引起的無排卵性不孕婦女,具有良好的排卵率和妊娠率。

[1] T ulay Md,M ustafa Md.Comparison of the effects of letrozole and clomiphene citrate on ovalan follicles,endometrium,and ho rmone levels in the rat〔J〕 .Fertil Stefil,2003,80(6):1330.

[2] Vendola K,Zheu J,et al.Androgens promote ocy te insulin-like g rowth factor I expression and initiation of follicle development in the primate ovary〔J〕.Biol Reprod,1999,61(2):353.

[3] 林守清.生殖內分泌學〔M〕.北京:人民衛生出版社,2006:627.

[4] Mitwally Mf,Casper Rf.T he aromatase inhibitor,letrozole:a promising alternative for clomiphene citrate for induction of ovulation〔J〕.Curropin Obstet Gynecol,2002,14(3):255.

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[6] 胡蕓,蔣風艷.肥胖型多囊卵巢綜合征與心血管疾病的研究現狀〔J〕.醫學綜述,2008,14(2):287-289.

[7] 郭玉琪,劉義,丁玉蓮,等.小劑量阿司匹林在誘發排卵中對子宮內膜形態的影響〔J〕.生殖醫學雜志,2002,11(4):203-205.