我院2009年2月－2010年2月107例患者應用尼妥珠單抗分析

方青芳，裘友好，方羅，葉曉春，林能明（.浙江省腫瘤醫院藥劑科，杭州市 30022；2.浙江省腫瘤醫院中西醫結合科，杭州市 30022）

近年來，隨著藥學與分子生物學的飛速發展，惡性腫瘤細胞內的信號轉導、細胞凋亡誘導、血管生成及細胞與胞外基質的相互作用等各種基本過程正逐漸被闡明，越來越多的選擇作用于特定靶位的高效、低毒、特異性強腫瘤靶向治療藥被研發并用于臨床，顯示了良好的應用前景。尼妥珠單抗（商品名泰欣生）是首個國內生產的人源化單克隆抗體靶向治療藥（于2008年2月批準上市）。國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準用于與放療聯合治療表皮生長因子受體（EGFR）表達陽性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌。目前，該藥正逐漸被用于其他類型的腫瘤患者[1，2]，但該藥說明書之外用法的療效及安全性如何還有待進一步觀察。本文調查我院2009年2月－2010年2月尼妥珠單抗的應用狀況，分析其臨床應用與藥品說明書規定適應證相符率，并對近期療效和不良反應進行評價，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

收集我院2009年2月－2010年2月107例患者尼妥珠單抗的應用情況，記錄患者的基本信息、診斷、治療情況、治療效果和不良反應。其中，男性79例，女性28例，年齡21～82歲，平均50.3歲，所有病例均經組織學或細胞學確診。

1.2 界定標準

檢索國內、外文獻，界定文獻資料提供的參考適應證。分別按“符合國內說明書用法”、“符合國內、外指南及文獻推薦用法”、“其他用法”統計。計算臨床診斷與藥品說明書適應證、國內外指南及文獻推薦用法的相符率。

1.3 療效評價標準

疾病分期按照國際抗癌聯盟（UICC）實體瘤疾病分期標準。按世界衛生組織（WHO）實體腫瘤客觀療效評價標準，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）和進展（PD）。以CR+PR計算客觀有效率（ORR），以CR+PR+SD計算臨床獲益率（CBR）。不良反應按美國國立癌癥研究所（NCI 3.0）抗癌藥物毒性分級標準及放射治療腫瘤學組（RTOG）急性放射損傷標準分為0（無）、Ⅰ（輕度）、Ⅱ（中度）、Ⅲ（重度）、Ⅳ（危及患者生命）。剔除使用頻次＜2的患者5例（鼻咽癌初治2例、下咽癌1例、賁門癌1例、宮頸癌1例），進行近期療效與不良反應評價。

2 結果

2.1 尼妥珠單抗應用情況統計

2.1.1 疾病分布。107例患者，除鼻咽癌初治組外，其他各組都是晚期經綜合治療后復發或有遠處轉移的患者，應用尼妥珠單抗患者的疾病分布情況統計見表1。

表1 患者的疾病分布情況Tab 1 Disease distribution of patients

2.1.2 治療情況。鼻咽癌初治患者均采用尼妥珠單抗聯合根治性放射療法，有6例（4例年歲太高，分別為71、76、77、79歲，1例腎功能不全，1例有高血壓、糖尿病等多種基礎疾病）除外，放射治療前均接受1～2次PF/TPF/DPF誘導化療（PF/TPF/DPF：鉑類化合物+5-氟尿嘧啶或紫杉醇+鉑類化合物+5-氟尿嘧啶或多西他賽+鉑類化合物+5-氟尿嘧啶），放射治療過程中同期鉑類化合物化療增敏。其他患者接受尼妥珠單抗聯合姑息性放化療。同時給予最佳支持治療。尼妥珠單抗劑量為100 mg或200 mg，每周1次。

2.1.3 尼妥珠單抗使用頻次。有88.8%（95/107）的患者完成4周及以上療程，74.8%（80/107）的患者完成6周及以上療程。按照尼妥珠單抗在各疾病的分布情況，分為“鼻咽癌組”、“頭頸癌組”和“其他疾病組”統計使用頻次，結果見表2。

表2 尼妥珠單抗在各組的使用頻次統計Tab 2 Frequency of nimotuzumab use in each group

2.2 近期療效

以治療結束時為觀測點評價各組近期療效。鼻咽癌初治組有2例因經濟原因未完成治療周期，頭頸癌組有1例喉癌因手術切除、1例因經濟原因未完成治療，其他疾病組有2例因疾病進展未完成治療周期，可評價療效3組分別為59、11和18例。各組近期療效情況統計見表3。

表3 各組近期療效情況統計（n，%）Tab 3 Short-term response of nimotuzumab in each group（n，%）

2.3 不良反應

1例變態反應在第1次用藥時出現，臨床表現為靜脈滴注尼妥珠單抗后約10 min主訴喉嚨稍有不適，40 min后患者雙眼結膜水腫明顯，口唇腫脹，全身發紅，停藥后用地塞米松+異丙嗪癥狀緩解，后該患者應用前先用地塞米松+異丙嗪抗過敏，完成4周的治療未發生變態反應。觀察到1例Ⅰ度皮疹，2例發熱分別為38.0℃和38.2℃，2例患者誘導化療后出現腹瀉?？谇火つし磻?、皮膚反應、乏力以及骨髓抑制等放、化療相關的不良反應常見，經積極處理后均可控制?；颊卟涣挤磻闆r統計見表4。

表4 患者不良反應情況統計（n，%）Tab 4 Adverse drug reactions of patients（n，%）

3 討論

EGFR為一種具有酪氨酸活性的跨膜受體，可由多種配基包括表皮生長因子（EGF）和轉化生長因子-α（TGF-α）激活，在多種腫瘤的形成和播散中起到重要作用，鼻咽癌、頭頸癌、結直腸癌、胰腺癌、神經膠質瘤、非小細胞肺癌、乳腺癌等多種腫瘤細胞中?？蓹z測到EGFR的過度表達。作為新型的抗體靶向藥，尼妥珠單抗可競爭性地抑制內源性配體與EGFR的結合，進而阻滯EGFR二聚體的形成、酪氨酸激酶磷酸化及其信號轉導，由此抑制癌細胞的增殖、新生血管生成、轉移，促進凋亡等。然而，對于尼妥珠單抗的臨床應用情況和臨床療效的報道甚少，本文通過對107例應用尼妥珠單抗患者的臨床信息進行調研，系統分析尼妥珠單抗的臨床療效、不良反應和臨床應用情況。

3.1 治療效果

尼妥珠單抗療效和生存受益方面，國外的研究取得了令人鼓舞的結果。在古巴[3]進行的一項隨機雙盲臨床試驗，收集了106例不適合放、化療的頭頸部鱗狀細胞癌患者，對照組給予安慰劑和放療。與對照組比較，治療組（尼妥珠單抗加放療）CR非常明顯，為59.5%，而對照組僅為34.2%，用Harrington-Fleming檢驗患者生存趨勢，治療組的生存率明顯提高。所有患者的生存質量都得到明顯的改善并減少了疾病的一般和特殊癥狀。西班牙的Rojo F等[4]報道了尼妥珠單抗200/400 mg連續8周聯合放療治療晚期頭頸部腫瘤，結果ORR為80%（2例CR，6例PR）。另外，有研究者報道，在神經膠質瘤[5]、非小細胞肺癌[6]等多種說明書之外的腫瘤治療中，尼妥珠單抗也顯示了良好的療效和生存受益。本次調研以治療結束時為觀測點評價各組近期療效。鼻咽癌初治組ORR為96.6%。除初治組外，其他各組都是晚期經綜合治療后復發或有遠處轉移患者，鼻咽癌復治組、頭頸癌組、其他疾病組ORR分別為61.5%、36.4%、22.2%。鼻咽癌復治組、頭頸癌組、其他疾病組的CBR分別為100%、100%、66.7%。對于晚期進展的頭頸癌、直腸癌等EGFR高表達的惡性腫瘤，尼妥珠單抗顯示了良好的臨床獲益。

3.2 不良反應

尼妥珠單抗總體的不良反應較輕，患者均可耐受，本研究觀察到1例變態反應，但對癥治療后患者仍完成治療周期，沒有發生因不良反應而中止治療的病例。其他的不良反應如口干、口腔黏膜炎、照射部位的皮膚反應、疼痛反應以及骨髓抑制等與其他放療和/或化療相仿，可以認為是放、化療相關的不良反應。值得一提的是，尼妥珠單抗皮膚毒性反應輕微，本次調研中出現皮疹1例，這與文獻報道的皮膚毒性發生率較少相一致[3]，表現為頸部、胸前區皮膚多發皮疹，全身皮膚發癢，皮膚無破損，無胸悶氣促不適。而其他EGFR抑制劑如西妥昔單抗，與其相關的皮膚毒性發生率高達49%～88.6%[7～9]。國外學者Rojo F等[10]正在尋找存在差異的進一步的理論基礎。另外，本文觀察到的2例腹瀉患者為誘導化療后出現，其他單克隆抗體[11，12]應用中出現的3～4級胃腸道反應在尼妥珠單抗的給藥過程中沒有發生。

3.3 超說明書范圍應用情況

藥品說明書是藥物用于疾病預防、診斷和治療時的有效法律依據，國家規定臨床醫師必須依照藥品說明書進行規范應用藥物以確保醫療安全。本文調研尼妥珠單抗的臨床應用情況，結果顯示符合國內說明書適應證范圍的相符率為69.2%，符合國內、外文獻資料提供的參考適應證為12.2%，有18.7%用于“說明書適應證、國內外指南及文獻推薦”之外的用法，略高于國內文獻報道的水平（11.0%）[13]。分析超藥品說明書適應證范圍存在的原因，可能有以下幾點：（1）從藥理學作用機制分析，對EGFR高表達的其他腫瘤，EGFR抑制劑應該也有治療效果；（2）部分超說明書的用法有文獻支持，并且符合相應的循證學證據；（3）在經過經典的、標準的治療方案治療后，給病情進展的腫瘤患者提供新的、未經證實有效的治療方法符合倫理學要求，也有利于醫學的發展和提高；（4）藥品說明書相對于國內、外開展的臨床試驗和出臺的治療指南有一定的滯后性，無法完全涵蓋該藥目前的治療信息。有學者提出“為了更深刻地認識藥品，更深入地研究藥品，藥品說明書之外的用藥不可避免，也不可能杜絕”[14]。但是，藥品說明書具有法律效力，超藥品說明書用藥不受法律保護，由此產生的法律責任，應由醫師、藥師承擔。對于新上市的新藥，醫師和藥師必須做到謹慎行事和充分履行告知義務，以減少醫療糾紛。

綜上，在本研究中尼妥珠單抗總體不良反應較輕，與放療合用可使臨床獲益。此外，尼妥珠單抗臨床存在超說明書適應證范圍應用現象，部分超說明書適應證應用的情況雖也能使患者受益，但仍需更為確切的循證學證據和臨床實踐的依據，從而保證其臨床應用的安全性和有效性。

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