甲磺酸酚妥拉明注射液與二羥丙茶堿注射液的配伍穩定性考察

趙平鴿（浙江義烏市中心醫院藥劑科，義烏市 322000）

臨床常給予急性肺源性心臟病患者酚妥拉明和二羥丙茶堿，2藥合用后可減少患者的氣道阻塞，減少肺血管阻力和改善血液流量[1～3]。目前還沒有文獻報道2種藥物配伍使用的穩定性，本文就2種藥物溶解于0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液，考察其物理和化學的配伍穩定性。

1 材料

1.1 儀器

高效液相色譜儀，包括510泵、2695檢測器、7725進樣閥（美國Waters公司）；Echrom 98色譜數據處理工作站（大連依利特科學儀器有限公司）；pHS-3C型數字酸度計（上海雷磁儀器廠）；DK-8A型電熱恒溫水槽（上海醫用恒溫設備廠）。

1.2 試藥

甲磺酸酚妥拉明注射液（上海復旦復華藥業有限公司生產，規格：每支10 mg，批號：101104）；二羥丙茶堿注射液（天津金耀氨基酸有限公司生產，規格：2 mL∶0.25 g，批號：100604）；0.9%氯化鈉注射液（安徽豐原藥業股份有限公司涂山藥廠，批號：2009041926）；5%葡萄糖注射液（上海德勝科技集團安慶制藥有限公司，批號：20090602）；二羥丙茶堿對照品（中國藥品生物制品檢定所，純度：99.68%，批號：100417-200901）；酚妥拉明對照品（廣東省藥品檢驗所，純度：99.49%，批號：100110-200802）；甲醇為色譜級。

2 方法與結果

2.1 色譜條件

色譜柱：Nova-Pak C18（150 mm×3.9 mm，5 μm）；流動相：0.02 mol·L－1的磷酸二氫鉀緩沖液（pH 3.0）∶甲醇＝40∶60；流速：1.0 mL·min－1；柱溫：30 ℃；進樣量：20 μL；檢測波長：254 nm。酚妥拉明、二羥丙茶堿的保留時間分別為13、7 min，高效液相色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖A.空白對照；B.二羥丙茶堿對照品溶液；C.酚妥拉明對照品溶液；D.二羥丙茶堿對照品溶液+酚妥拉明對照品溶液；1.二羥丙茶堿；2.酚妥拉明Fig 1 HPLC chromatogramsA.blank control；B.diprophylline control；C.phentolamine standard solution；D.diprophylline control+phentolamine standard solution；1.diprophylline；2.phentolamine

2.2 試驗溶液制備

2.2.1 標準貯備液：準確稱取酚妥拉明對照品3.50 mg和二羥丙茶堿對照品80.00 mg，置于50 mL容量瓶中，加雙重蒸餾水溶解，定容至刻度，搖勻，得含酚妥拉明70.0 μg·mL－1、二羥丙茶堿1.60 mg·mL－1的標準貯備液。

2.2.2 配伍溶液：模擬臨床，將1支10 mg的甲磺酸酚妥拉明注射液和1支0.25 g二羥丙茶堿注射液分別共溶于250 mL 0.9%氯化鈉注射液和250 mL 5%葡萄糖注射液中即可。

2.3 線性關系考察

精密吸取上述標準貯備液5、10、15、20、25 mL，分別置于50 mL容量瓶中，并加雙重蒸水至刻度，制成含酚妥拉明14.0、28.0、42.0 、56.0、70.0 μg·mL－1和二羥丙茶堿0.32 、0.64 、0.96 、1.28、1.60 mg·mL－1的系列標準溶液，按“2.1”項色譜條件進樣，記錄色譜。并以2藥濃度（X）對色譜峰面積（Y）進行線性回歸，得酚妥拉明、二羥丙茶堿回歸方程分別為：Y＝3.4×105X－4.2×103（r＝0.9998）、Y＝5.2×103X+8.5×103（r＝0.9994）。結果表明，酚妥拉明、二羥丙茶堿血藥濃度分別在14～70 μg·mL－1、0.32～1.6 mg·mL－1范圍內線性關系良好。

2.4 加樣回收率試驗

取已知含量的同一批甲磺酸酚妥拉明注射液9份，含量為10 mg·mL－1，精密量取1.0 mL，加入不同量的酚妥拉明對照品，按供試品的測定方法測定（以0.9%氯化鈉注射液為配伍液），計算回收率；同理，取已知含量的同一批二羥丙茶堿注射液9份，含量為125 mg·mL－1，精密量取0.2 mL，加入不同量的二羥丙茶堿對照品，按供試品的測定方法測定（以0.9%氯化鈉注射液為配伍液），計算回收率，結果見表1。另將0.9%氯化鈉注射液的更替為5%的葡萄糖注射液，同法測定加樣回收率，結果見表2。表1、表2中，“酚”表示酚妥拉明，“二”表示二羥丙茶堿。

表1 0.9%%氯化鈉注射液中的加樣回收率試驗結果（n＝9）Tab 1 Results of recovery tests of mixture in 0.9%%sodium chloride injection（n＝9）

2.5 精密度試驗

配制分別含42.0 μg·mL－1、1.28 mg·mL－1濃度的酚妥拉明和二羥丙茶堿的0.9%氯化鈉注射液1份，按“2.3”項下方法操作測定，分別進樣5次，考察日內精密度；連續5 d進樣，考察日間精密度。同理，配制相同濃度的酚妥拉明和二羥丙茶堿的5%葡萄糖注射液1份，分別進樣5次，考察日內精密度；連續5 d進樣，考察日間精密度。結果，酚妥拉明和二羥丙茶堿在0.9%氯化鈉注射液的日內RSD為1.3%、0.4%，日間RSD為1.7%、1.0%；酚妥拉明和二羥丙茶堿在5%葡萄糖注射液的日內RSD為1.2%、0.2%，日間RSD為1.6%、0.4%。

表2 5%%葡萄糖注射液中的加樣回收率試驗結果（n＝9）Tab 2 Results of recovery tests of mixture in 5%%Glucose injection（n＝9）

2.6 配伍液的外觀及pH值變化

將上述配伍溶液分別在25℃條件下放置，分別于0、1、2、4、8、12、24 h時測定pH值，同時觀察各配伍液的外觀的變化。配伍液外觀及pH值變化情況見表3。

表3 配伍液外觀及pH值變化情況Tab 3 Appearance and pH value of mixture

2.7 樣品含量測定

將2種配伍液在25 ℃條件下放置，分別于0、1、2、4、8、12、24 h時取樣，按“2.3”項下方法操作測定，計算百分含量，結果見表4。

表4 配伍液中2組分含量變化情況（%）Tab 4 Content changes of 2 components of mixture（%）

3 討論

甲磺酸酚妥拉明是α-腎上腺素受體阻滯藥，臨床上用于血管痙攣性疾病[1]；二羥丙茶堿是平滑肌松弛藥，適用于支氣管哮喘、喘息性氣管炎、阻塞性肺氣腫等以緩解喘息癥狀，也可用于心源性肺水腫引起的哮喘。臨床上將兩者合用于急性肺源性心臟病具有良好的治療效果。

為安全、有效地應用酚妥拉明與二羥丙茶堿，本試驗考察了2種藥物在0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液中的穩定性。結果表明，酚妥拉明、二羥丙茶堿溶于0.9%氯化鈉注射液放置24 h，pH值范圍為4.10～4.18；酚妥拉明、二羥丙茶堿溶于5%葡萄糖注射液的pH值范圍為5.01～5.20。25℃放置過程中，肉眼觀察未見溶液顏色變化、可見顆粒或異物，即2種藥物配伍使用的物理穩定性較好。對于酚妥拉明、二羥丙茶堿的0.9%氯化鈉注射液，放置24 h的酚妥拉明含量變化為1.21%，二羥丙茶堿含量變化為1.79%；對于酚妥拉明、二羥丙茶堿的5%葡萄糖注射液，放置24 h的酚妥拉明含量變化為0.22%，二羥丙茶堿含量變化為0.2%。以上數據表明酚妥拉明、二羥丙茶堿溶于0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液化學穩定性較好，可在常溫下放置24 h，為臨床靜脈給藥的集中配置與臨床應用提供了理論依據。

資料[4]，采用高效液相色譜（HPLC）法測定，因為酚妥拉明為酸性物質，筆者曾采用鹽酸甲醇作流動相，但可能離子強度較高，洗脫強度不夠，造成拖尾，所以采用緩沖溶液和甲醇作流動相，增大洗脫強度，從而改善拖尾。另外，2010年版《中國藥典》（二部）收載的二羥丙茶堿的含量測定采用滴定法[5]，筆者參考施春陽等[6]的試驗條件，采用HPLC法測定二羥丙茶堿的含量。結合上述條件，參考酚妥拉明和二羥丙茶堿的紫外掃描圖譜，選擇254 nm作為檢測波長。

參考文獻

[1]Vieillard-Baron A，Jardin F.Acute right ventricular dysfunction：focus on acute cor pulmonale[J].Pulmonary Hypertension，2008，18（4）：363.

[2]Dini FL，Cogo R.Doxofylline：a new generation xanthine bronchodilator devoid of major cardiovascular adverse effects[J].Current Medical Research and Opinion，2001，16（3）：258.

[3]李 平.舒肺顆粒改善慢性肺源性心臟病患者右心功能的臨床觀察[J].中國中西醫結合雜志，2006，26（8）：732.

[4]周 曄，馮 芳.高效液相色譜法測定酚妥拉明原料藥的純度[J].醫藥導報，2005，24（5）：446.

[5]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫藥科技出版社，2010：16.

[6]施春陽，王文清，湯 杰，等.高效液相色譜法測定二羥丙茶堿緩釋片的含量[J].醫藥導報，2005，24（5）：439.