替莫唑胺聯合放療在非小細胞肺癌腦轉移中的臨床研究

周 蕾，安廣宇，岳振東，陳 力，宋雨光，姜 妮（北京世紀壇醫院，北京市 100038）

腦組織是惡性腫瘤的常見轉移部位，臨床的發生率為10%～30%[1]。不同部位的原發腫瘤腦轉移的發生率也不同，但是臨床上80%的腦轉移來源于肺癌[1]。腫瘤患者一旦出現腦轉移，則意味著生活質量的下降和不良的預后，臨床資料顯示，腦轉移病人的中位生存期僅僅為1個月左右[2]。腦轉移癌的治療手段有限，全腦放療（WBRT）是主要的治療方法，生存期可延長至3～6個月[2]。化療對于腦轉移癌療效不佳，主要是由于大多數化療藥不能透過血腦屏障。近年來，隨著抗腫瘤藥的不斷開發及研究，人們發現一些藥物能通過血腦屏障并有抗腫瘤療效。替莫唑胺是口服的烷化劑類抗腫瘤藥，主要治療腦膠質瘤，對轉移癌也有一定療效[3]，但療效并不理想，與其他治療聯合應用可能增加療效。本研究旨在探討替莫唑胺與放療聯合應用在非小細胞肺癌腦轉移治療中的療效、安全性、耐受性及對總生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我院腫瘤內科2008年11月－2010年3月住院患者42例，經病理學（手術后切除標本或穿刺組織標本）證實原發病灶為非小細胞肺癌腦轉移的患者，經腦MRI或CT確診合并腦轉移。通過設計隨機程序隨機分為替莫唑胺聯合放療組與單純放療組，2組臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 2組臨床資料比較Tab 1 Comparison of clinical information between two groups

1.2 方法

1.2.1 治療方法。患者隨機分入口服替莫唑胺聯合放療組或單純放療組。頭部放療為常規的全腦放療，2 Gy，5 d/周，共4周，總劑量40 Gy。替莫唑胺的給藥方法：放射治療期間75 mg·m－2·d－1，每日服用，至放療結束；放療結束后1個月開始替莫唑胺的維持治療（第1周期150 mg·m－2·d－1，第2～6周期200 mg·m－2·d－1，連續服用5 d，28 d為1周期）。治療期間根據患者的情況給予脫水劑和/或糖皮質激素，給予抗止吐藥以減輕替莫唑胺的化療反應。

1.2.2 觀察項目。開始治療的前1周內完成基線檢查，輔助檢查腦MRI或CT，血液學檢查包括血常規及肝腎功能。放療期間每周隨訪1次，包括一般狀況及檢查血液常規。放療結束后1個月復查腦MRI。每周期服用替莫唑胺前完成血常規、肝腎功能檢查，每2周期結束完成腦MRI檢查。6周期之后的隨訪每月進行1次。

1.2.3 療效評價及不良反應。不良反應評價依據國際癌癥機構統一的毒副作用評價標準，療效評價依據世界衛生組織（WHO）的評價標準。

1.2.4 統計學處理。利用SPSS 10.0軟件進行統計學分析，生存分析用Kpalan-Meier，2組比較用log-rank tests。

2 結果

2.1 臨床療效

2.1.1 2組臨床療效比較見表2。

表2 2組臨床療效比較Tab 2 Comparison of clinical efficacy between two groups

腦轉移病灶的臨床療效評價于放療結束后1月進行。如表2所示，替莫唑胺聯合放療組客觀有效率為75%，與單純放療組64%比較，差異有統計學意義（P＝0.017）。

2.1.2 2組總生存期比較見圖1。

圖1 2組總生存期比較Fig 1 Comparison of total survival time between two groups

如圖1所示，替莫唑胺聯合放療組的總生存期為9.2個月，略高于單純放療組的7.9個月，但是兩者差異無統計學意義（P＝0.449）。在這些患者的死亡原因中，替莫唑胺聯合放療組有50%（10/20）死于腦轉移；單純放療組有55%（12/22）死于腦轉移（因后續治療的不同，2組間統計學是沒有意義的，故未作統計學比較）。

2.2 不良反應

2組不良反應比較見表3。

表3 2組不良反應發生率比較Tab 3 Comparison of adverse drug reactions between two groups

2組常見的毒副反應為骨髓抑制、消化道反應及肝功能損傷等，消化道反應主要為惡心、嘔吐，替莫唑胺聯合放療組與單純放療組的發生率分別為65%、59%（P＞0.05），大部分為Ⅰ～Ⅱ度，均未出現Ⅳ度消化道反應。骨髓抑制主要表現為中性粒細胞減少，替莫唑胺聯合放療組與單純放療組的發生率分別為40%、27%（P＝0.019）；血紅蛋白降低，替莫唑胺聯合放療組與單純放療組的發生率分別為25%、18%（P＝0.024）；血小板減少，替莫唑胺聯合放療組與單純放療組的發生率分別為10%、5%（P＝0.045），差異均有統計學意義。其中，替莫唑胺聯合放療組6周期的治療僅出現1例Ⅳ度骨髓抑制，無治療相關性死亡（見表4）。

3 討論

腦轉移癌臨床發生率較高，一旦出現腦轉移則意味著廣泛轉移，病情晚期，嚴重影響生活質量，提示不良預后。隨著腦轉移癌治療方法的不斷進展，病人的中位生存期得到了很大的改善。WBRT是目前腦轉移癌常用的治療手段之一，是不能手術患者的首選治療方法，能改善患者神經系統的癥狀，但WBRT會造成腦萎縮、腦細胞壞死、內分泌功能減退、癡呆等嚴重的不良后果。

表4 替莫唑胺聯合放療組6周期化療常見不良反應統計Tab 4 Adverse drug reactions after 6 cycles of chemotherapy in temozolomide combined with radiotherapy group

化療在腦轉移癌中的治療一直存在爭議，主要原因是大多數化療藥不能通過血腦屏障，不但對腦轉移病灶沒有療效，還會增加不良反應。近年來的研究證實，腫瘤發生腦轉移后，血腦屏障遭到破壞，通透性增加，有些化療藥可以通過血腦屏障，發揮抗腫瘤作用。靶向藥物對肺癌的腦轉移有一定療效[4]。

本研究中，替莫唑胺聯合放療組的客觀有效率為75%，明顯高于單純放療組（64%），2組比較差異有統計學意義。在Postmus PE等人報道中，放療聯合依托泊苷治療非小細胞肺癌的有效率是57%[5]，Fujita A等人報道的聯合其他化療藥的有效率分別為56%和50%[6]。由此可見，放療聯合替莫唑胺的化療療效優于目前報道的聯合其他化療藥。原因可能是替莫唑胺能更好地通過血腦屏障。

在放療期間，每日給予75 mg·m－2的替莫唑胺是可以耐受的，僅出現3或4級血液學毒性；隨后6周期的替莫唑胺，同樣具有很好的耐受性，沒有出現毒性蓄積的現象，少數患者出現輕微的骨髓抑制，這種毒性反應是可逆的，中性粒細胞和/或血小板的降低，經過對癥處理，甚至有的病人不需要藥物治療，1星期內就能恢復到正常范圍。本研究中的頭部放療為常規的全腦放療，2 Gy，5 d/周，共4周，總劑量40 Gy，放療時間延長，確保減少放療的副反應的同時增強放療療效。替莫唑胺是口服的烷化劑類抗腫瘤藥，放療期間聯合應用在腦膠質瘤的治療中，放療期間聯合應用75 mg·m－2·d－1以及后續6周期150～200 mg·m－2·d－1（連續服用5 d，28 d為1周期），在其他腫瘤中已證實是可行的[7]。因而，替莫唑胺對于腦轉移的治療是安全的，是可耐受的。

腦轉移癌的治療方法在不斷地進展和完善，提高治療有效率，更重要的是提高患者的生存質量的同時延長患者的生存期。替莫唑胺聯合放療組的總生存期為9.2個月，單純放療組的總生存期為7.9個月。2組的總生存期并未顯示出統計學差異，許多研究也證實聯合替莫唑胺的治療未能延長患者的總生存期。但是從這些資料的分層分析中我們也發現，有一些預后的預測因子[8]，或許可使有的患者能從替莫唑胺聯合放療的治療中獲益。另外，本研究的病例數有限，尚需進行更大規模的臨床研究。

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