阿加曲班聯合依達拉奉治療房顫合并腦栓塞的臨床療效評價

戴曉嵐（天津市第一中心醫院東院，天津市 300011）

心房纖顫（簡稱“房顫”）導致的腦栓塞患者，多有嚴重神經功能障礙，部分患者喪失勞動力和生活自理能力，給社會和個人帶來極大的經濟負擔。低分子肝素因對血栓的形成有抑制作用，因其個體差異小、安全性高的特點而被臨床用于治療房顫合并腦栓塞患者栓塞血管內血栓，但不能改善因栓塞造成的腦損傷。阿加曲班作為一種新型抗凝藥，聯合依達拉奉，臨床已應用于治療腦栓塞，并證實有效，能減輕神經功能障礙、提高患病后生活質量。為探討阿加曲班聯合依達拉奉能否有效治療房顫合并腦栓塞患者，現就我院120例住院房顫合并腦栓塞患者的臨床資料進行臨床分組治療，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選自我院2006年9月－2010年3月收治住院的房顫并發腦栓塞患者120例，所有房顫均經心電圖檢查證實，腦栓塞經影像學MRI和CT檢查確診并排除出血患者。按照隨機數字表分入試驗組與對照組，各60例。

1.2 方法

試驗組患者入院后，立即給予靜脈滴注阿加曲班（天津藥物研究院藥業有限責任公司生產），開始2 d內每天60 mg，24 h持續靜脈滴注；其后，10 mg/次，2次/d，持續5 d。依達拉奉（先聲藥業有限公司生產）30 mg/次，30 min以內靜脈滴注，2次/d，連續給藥14 d。對照組使用低分子肝素（葛蘭素史克（天津）有限公司生產）0.6 mL/次。每12 h皮下注射1次，治療14 d。2組均給予支持治療，腦水腫嚴重者給予降顱壓治療。2組均檢測凝血指標：凝血酶時間（TT）、部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值（INR）、血小板（PLT）計數、纖維蛋白原。

1.3 觀察項目

治療前、后采用美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS評分）評估卒中后神經功能障礙程度，治療后3個月使用日常生活活動能力量表（Barthel指數）評價神經功能障礙康復程度。

1.4 療效評定

根據1995年全國第四次會議修訂的《神經功能缺損程度評分標準》評定療效。基本痊愈：神經功能缺損評分減少91%～100%，病殘程度0級；顯著進步：神經功能缺損評分減少46%～90%，病殘程度1～3級；進步：神經功能缺損評分減少18%～45%；無變化：神經功能缺損評分減少或增加17%；惡化：神經功能缺損評分增加18以上[1]。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床資料比較

所有入選患者均檢查血壓、凝血時間、血小板、纖維蛋白原，并于發病后48 h行頭核磁共振（MRI）檢查確定栓塞部位。入院后如懷疑顱內出血即刻進行頭CT檢查確定診斷。2組臨床資料比較見表1。

2.2 神經功能障礙評估比較

2組NIHSS評分和Barthel指數比較見表2、表3。

表2 2組治療前、后NIHSS評分比較Tab 2 Comparison of NIHSS scoring between two groups before and after treatment

表3 2組治療前、后Barthel指數比較Tab 3 Comparison of Barthel index between two groups before and after treatment

2.3 臨床療效比較

每組均除去出血病例，結果見表4。

評定基本痊愈、顯著進步、進步為臨床治療有效。由表4可知，試驗組入選60例，2例出血，58例完成治療，其中53例有效，有效率為91.38%；對照組入選60例，3例出血，57例完成治療，其中40例有效，有效率為70.17%，2組有效率比較差異有統計學意義（P＜0.01）。

表4 2組臨床療效比較Tab 4 Comparison of clinical efficacies between two groups

2.4 凝血功能指標比較

2組治療前、后凝血指標比較見表5。治療后試驗組2例發生栓塞壞死區的出血，出血病例占本組病例3.33%；對照組3例發生栓塞壞死區的出血，出血病例占本組病例5.00%。所有5例患者影像學檢查均為大面積腦栓塞，此5例患者發現出血后均中斷試驗。比較2組的出血事件發生率差異無統計學

表5 2組治療前、后凝血指標比較Tab 5 Comparison of coagulation index between two groups before and after treatment

3 討論

腦栓塞是房顫患者主要的一種并發癥，Framingham等研究表明，房顫發生腦卒中的危險性是同年齡組無房顫病人的5.6～7.1倍[2]。

房顫患者常在左心房，特別是血流速度緩慢的左心耳形成以纖維蛋白為主體的血栓。心源性腦栓塞最為常見的是由這些血栓剝落后，栓子堵塞腦血管而形成。臨床首選是抗凝療法，臨床試驗顯示抗凝治療能減少62%～70%再發腦栓塞的風險，并且可以減少致殘率，有著較高的成本效益[3]。低分子肝素能對抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依賴性抗Ⅹa因子活性，而且能刺激內皮細胞釋放組織因子凝血途徑抑制物和纖溶酶原活化物，對體內、外血栓，動、靜脈血栓的形成均有抑制作用。臨床應用個體差異小，一般不需臨床醫師監測抗凝活性，安全性高。因低分子肝素在臨床的應用安全、有效，被建議用于治療房顫合并腦栓塞患者[4，5]。依達拉奉作為腦保護劑，可抑制脂質過氧化反應，防止由花生四烯酸的代謝中間體脂質過氧化物（15_HPETE）引起的氧化性細胞損害，減輕腦內花生四烯酸引起的腦水腫和腦組織損傷，延緩神經元死亡，減輕神經功能障礙[6，7]。其分子量小，分子結構上具有親脂基團，可透過血腦屏障，通過抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環素的生成，減少炎性介質白三烯的產生，降低羥自由基的濃度，從而起到延緩缺血半暗帶發展成腦梗死，并抑制遲發性神經死亡的作用，臨床能有效減低腦卒中后致殘率[8，9]。但是目前缺乏證實低分子肝素聯合依達拉奉治療房顫合并腦栓塞安全性的報道。本文為避免影響臨床安全性評估，對照組未予依達拉奉聯合治療。

近幾年，阿加曲班作為一種新型抗凝劑在臨床應用，較之肝素，其優點突出：藥物直接與凝血酶的催化活性位點（包括絲氨酸-組氨酸-精氨酸結構）結合，滅活凝血酶，與凝血酶完全可逆結合，結合速度非常快，同時對凝血酶具有高度親和性；分子量小，能進入到血栓內部，直接滅活已經與纖維蛋白結合的凝血酶；調節內皮細胞功能，抑制血管收縮，下調各種導致炎癥和血栓的細胞因子[10]。已有研究發現阿加曲班與依達拉奉聯合應用能改善腦梗死后神經功能障礙，臨床使用證實安全、有效。

房顫腦栓塞常常發生在大腦半球，癥狀重，最常見于頸內動脈系統，特別是大腦中動脈，栓塞面積大[10]，腦組織水腫明顯。阿加曲班能直接作用于血栓內部，除了能穩定血栓外，還能調節栓塞部位血管，從而減輕栓塞血管的炎性反應，減少血管漏出，減輕腦組織水腫。而依達拉奉能清除因栓塞導致腦組織缺血缺氧產生的自由基，減輕自由基引起的細胞氧化反應，進一步減輕組織水腫，二者聯合可達到協同保護腦作用。

本試驗使用阿加曲班聯合依達拉奉治療房顫腦栓塞患者較低分子肝素組收到更好的臨床療效，而出血事件比較2組無差異。提示在治療房顫合并腦栓塞患者時積極應用阿加曲班聯合依達拉奉治療，可以減少患者致殘率，提高患者的生活質量，且不增加出血轉歸幾率。

[1]陳興洲，李宏建.惡化性卒中[J].國外醫學-腦血管疾病分冊，2000，8（2）：109.

[2]The SPAFⅢWriting Committee for the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigatiors.Patients with nonvalvular atrial fibrillation at low risk of stroke during treatment with aspirin：Stroke Prevention in Atrial FibrillationⅢ Study[J].JAMA，1998，279（16）：1273.

[3]Segal JB，Mc Namara RL，Miller MR，et al.Prevention of thromboembolism in atrial fibrillation.A meta-analysis of trials of anticoagulants and antiplatelet drugs[J].J Gen Intern Med，2000，15（1）：56.

[4]夏如冰，袁論軼，胡念康.早期聯合低分子肝素鈣和阿司匹林治療急性腦梗死的療效觀察[J].中國藥房，2008，19（23）：1808.

[6]Shichinohe H，Kuroda S，Yasuda H，et al.Neuroprotective effects of the free radical scavenger Edaravone（MCI-186）in mice permanent focal brain ischemia[J].Brain Res，2004，1029（2）：200.

[7]Wen J，Watanabe K，Ma M，et al.Edaravone inhibits JNK-c-Jun pathway and restores anti-oxidative defense after ischemia-reperfusion injury in aged rats[J].Biol Pharm Bull，2006，29（4）：713.

[8]秦延昆，謝海洋.依達拉奉聯合降纖酶治療急性腦梗死的療效觀察[J].臨床神經病學雜志，2005，18（3）：219.

[9]黃菊明，陳哲萌，朱曉東，等.依達拉奉治療急性腦梗死的療效觀察[J].中國實用神經疾病雜志，2006，9（5）：24.

[10]史玉泉，周孝達主編.實用神經病學[M].第3版.上海：上海科學技術出版社，2004：823.