頭孢米諾致藥品不良反應文獻分析

龍敏，陳蓉，王穎（1.成都市第六人民醫院，成都市 610051；.成都市木綜廠職工醫院，成都市 610081；.四川省食品藥品檢驗所，成都市 610097）

頭孢米諾為新一代頭孢菌素類抗生素，屬頭霉素衍生物，對β-內酰胺酶高度穩定，具有短時、強效殺菌的特點，適用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、膽道、腹腔、盆腔等部位的感染。隨著在臨床上的廣泛應用，其藥品不良反應（ADR）也時有報道，為進一步了解頭孢米諾的安全性和ADR發生的特點及規律，筆者對1990－2010年國內醫藥文獻進行檢索和分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源與方法

分別以“頭孢米諾”、“立健諾”、“美士靈”為關鍵詞，檢索“中國醫藥期刊全文數據庫”，逐條篩選出有關頭孢米諾臨床應用和ADR個案報道的相關文獻，查閱有關頭孢米諾的原始文獻，剔除綜述、重復文獻、二次文獻、記錄不全者及與其他抗生素合用的文獻。對符合條件的文獻，按國家ADR監測中心制定的評估標準[1]，以“很可能”“肯定”“可能”入選。從患者性別、年齡、原患疾病、合并癥、給藥劑量、用藥總量、出現ADR的時間、臨床表現等幾方面分別統計，并對結果進行分析、評價。

2 結果

共檢索到符合條件的文獻35篇，共1474例，其中“臨床應用”23篇1449例，個案報道12篇25例。

2.1 臨床應用情況

2.1.1 性別與年齡：涉及病例1449例，其中男性807例，女性522例，未分性別的120例。年齡除310例未交待外，在1139例中30～40歲有98例，占8.60%；40～50歲有218例，占19.14%；50歲以上有823例，占72.26%；年齡最小者16歲，最大者92歲。

2.1.2 治療疾病的種類：用于各種呼吸道感染共計1088例，占總病例數的75.09%。頭孢米諾治療疾病種類分布見表1。

表1 頭孢米諾治療疾病種類分布Tab 1 Distribution of types of disease

2.1.3 劑量與用法：頭孢米諾劑量與用法分布見表2。

表2 頭孢米諾劑量與用法分布Tab 2 Dosage and usage of cefminox

2.1.4 ADR發生情況：在1449例臨床病例中發生ADR共84例，發生率為5.80%。其中消化系統反應（惡心、腹瀉、食欲減退）60例，占71.43%；皮膚及其附件損害（皮疹、瘙癢）16例，占19.05%；靜脈痛3例，占3.57%；頭暈、胸悶2例，占2.38%；血小板減少、ALT升高、BUN升高各1例。

2.2 ADR個案報道情況

2.2.1 性別與年齡：在25例ADR中，男性15例（60.00%），女性10例（40.00%）；20歲以下2例（占8.00%），20～40歲有5例（占20.00%），40～60歲有3例（占12.00%），60歲以上有15例（占60.00%）。年齡最小者15歲，最大者89歲。

2.2.2 原患疾病與合并癥：急性上呼吸道感染1例，急性扁桃體炎1例，下呼吸道感染5例，肺炎9例，盆腔炎1例，急性腸炎1例，開放性骨折5例，頭部感染1例，前列腺增生1例。合并老年癡呆1例，腦卒中4例，慢性阻塞性肺疾病6例，尿毒癥2例，慢性腎功能不全4例，低蛋白血癥4例，低氧血癥5例。

2.2.3 給藥劑量與用藥總量：用法均為靜脈滴注，2例給藥劑量為1 g；4例為1 g，bid；12例為1.5 g，bid；1例為2 g，bid；1例為3 g，bid；5例為2～4 g·d－1。用藥總量＜1 g有3例，6 g有4例，9 g有7例，12 g有3例，20～40 g有8例（其中4例死亡）。

2.2.4 出現ADR的時間：80.00%的ADR出現在用藥3 d后，其中3～5 d有9例（36.00%），＞5 d有11例（44.00%）。最短為用藥10 min后，最長為連續用藥12 d后。發生ADR的時間分布見表3。

表3 發生ADR的時間分布Tab 3 The onset time ofADR

2.2.5 臨床表現與轉歸：以血尿、少尿、無尿為主的急性腎損害，占報道總例數的32.00%（8例）；以嘔血、黑便、創面滲血為主的凝血障礙，占20.00%（5例）；以皮疹、瘙癢為主的皮膚癥狀，占16.00%（4例）。2例尿毒癥患者出現精神癥狀，1例患者用藥后飲酒出現雙硫侖樣反應。20例經對癥治療后好轉，5例死亡。ADR類別及臨床表現分布見表4。

表4 ADR類別及臨床表現分布Tab 4 The kinds ofADR and clinical manifestations

3 討論

從表1可見，頭孢米諾在臨床上廣泛用于各種原因所致的感染，尤其是難治性下呼吸道感染，如醫院獲得性肺炎、氣管切開術后并發肺炎、產ESBLs菌感染等。這是由其獨特的雙重殺菌機制決定的：它不僅能抑制細菌細胞壁中肽聚糖生成革蘭陰性菌所特有的脂蛋白，而且能與革蘭陰性菌所特有的外膜脂蛋白結合[2]。較同類抗生素，對革蘭陰性菌表現出更強大的殺菌活性。

頭孢米諾在各種年齡的患者均有使用，以＞50歲為多，占72.26%。ADR個案報道中，以≥60歲的老年人中發生率最高，占60.00%。5例使用頭孢米諾致ADR后死亡的患者中，68歲者有2例，＞82歲者有3例。死亡病例中，1例頭孢米諾皮試陰性，連續用藥5 d無ADR發生，第6天發生過敏性休克而死亡[3]；1例因頭孢米諾致急性腎功能衰竭[4]，3例因頭孢米諾致凝血障礙[5]，4例均伴有不同程度的合并癥。可能與頭孢米諾的半衰期為2.5 h，老年患者生理功能減退，易因藥物體內蓄積而發生ADR有關。因此，高齡、合并癥是發生ADR及影響轉歸的危險因素。

從表2可見，頭孢米諾目前臨床的用法多為2 g，bid（占58.73%）。說明書的推薦用法為：成人1次1 g，bid；敗血癥、難治性或重癥感染可加至1日6 g，分3～4次給藥。從個案報道中可看出：頭孢米諾的ADR與用量、用藥時間密切相關，單次劑量越大，用藥時間越長，總量越大，發生的幾率越高，程度越嚴重。在用藥總量＞20 g的8例患者中，4例死亡，死亡率高達50.00%。

ADR的發生與原患疾病無關，但與合并癥密切相關：慢性阻塞性肺疾病、尿毒癥、慢性腎功能不全、低蛋白血癥、低氧血癥等是高危因素。尿毒癥、慢性腎功不全者，使用頭孢菌素類抗生素極易出現精神癥狀，文中2例尿毒癥患者均出現精神癥狀，因為頭孢米諾主要從腎排泄，正常人12 h內尿中排泄率為90%，腎功能不全者相應延長，腎功能重度損害者（Ccr＜10）24 h排泄率為10%，中度損害者（Ccr≈48）12 h排泄率為60%。尿毒癥、慢性腎功能不全者由于腎臟的排泄功能降低致使藥物在體內蓄積，而頭孢菌素類的β-內酰胺環與神經遞質抑制劑γ-氨基丁酸（GABA）受體有相似的結構，能競爭性拮抗GABA與受體結合，干擾GABA的合成或活性，從而抑制中樞神經細胞Na+-K+-ATP酶活性，使神經元興奮性增加[6～8]，從而出現精神癥狀。低蛋白血癥、低氧血癥易因疾病因素導致體內維生素K缺乏而引起出血傾向[7]。

臨床應用文獻顯示，頭孢米諾ADR發生率為5.80%，其中71.43%表現為惡心、腹瀉、食欲減退等消化系統癥狀，19.05%表現為皮疹、瘙癢等皮膚癥狀。ADR個案報道中，急性腎損害占報道總例數的32.00%（患者年齡＞60歲，平均71.5歲），6例合并慢性阻塞性肺疾病。研究顯示藥物引起的腎損害發生率很高，急性腎小管壞死或急性間質性腎炎發生率高達18.3%，其中抗生素致腎損害的發生率達36%[9]。敗血癥、脫水、酸中毒、同時應用腎臟毒性藥物、伴有腎臟儲備減少的老年患者以及基礎病理過程，是抗生素治療時腎臟毒性的影響因素。

藥物相互作用方面，頭孢米諾可影響乙醛脫氫酶的活性，抑制乙醇毒性代謝物乙醛的生物轉化，故飲用乙醇或含有乙醇的飲料，可導致出現面部潮紅、頭痛、胸悶、心悸、惡心、嘔吐甚至呼吸困難、血壓下降等雙硫侖樣反應[10]。因此，患者在用藥期間及停藥7 d內禁止飲酒和服用含乙醇的藥物及食物，尤其是老年人和心血管疾病患者。

[1]龍 敏，王 穎，陳 蓉.奈替米星的不良反應[J].中國藥房，2005，16（12）：935.

[2]衛生部合理用藥專家委員會.中國醫師藥師臨床用藥指南[M].第1版.重慶：重慶出版社，2009：82.

[3]張清文，董永華.頭孢米諾鈉皮試陰性患者使用該藥出現過敏性休克死亡[J].藥物不良反應雜志，2009，11（6）：431.

[4]胡章良，劉 斌，熊 智，等.頭孢米諾鈉致急性腎損害8例分析[J].中華臨床醫師雜志（電子版），2009，3（12）：2073.

[5]穆 靜，安 磊，王曉伶，等.高齡患者應用頭孢米諾鈉致凝血功能障礙[J].實用臨床醫藥雜志，2010，14（15）：125.

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[7]Bresson J，Paugam-Burtz C，Josserand J，et al.Cefepime overdosage with neurotoxicity recovered by high-volume haemofiltration[J].J Antimicrob Chemother，2008，62（4）：849.

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[10]賀 雷.頭孢米諾靜脈滴注后飲酒致雙硫侖樣反應1例[J].臨床合理用藥，2009，2（2）：28.