燈盞細辛和燈盞花素注射劑致不良反應文獻分析

胡潔，郭澄（上海交通大學附屬第六人民醫院藥劑科，上海市 200233）

近年來，隨著心腦血管疾病發生率的增高，中藥注射劑在該領域的臨床應用也越來越廣泛，同時發生不良反應（ADR）也越來越多見。筆者通過文獻檢索，對71例心腦血管疾病較常用的燈盞細辛（燈盞花）和燈盞花素注射劑所致ADR進行統計、分析，旨在探討2種中藥注射劑發生ADR的一般規律和特點，為臨床合理用藥提供參考。

燈盞細辛和燈盞花素注射劑的生產原料都是燈盞細辛（燈盞花），其為菊科植物短葶飛蓬（Erigeron breviscapus（Vant.）Hand.-Mazz.）的干燥全草。主治心腦血管疾病，但生產工藝、有效成分和臨床療效都有顯著差異，是同類不同種的藥品。燈盞細辛注射劑為經特定工藝用水熱提后，提取液經過多種操作后所得，其主要含咖啡酯類、燈盞花乙素（黃酮類）、γ-吡喃酮類和苯甲酸類等多種有效成分，藥理作用有擴張微血管、降低血管阻力、增加心腦血流量、抗血小板聚集，使血液黏滯度明顯下降，同時還有較強的抑制凝血和促進纖溶活性的功能。燈盞花素注射劑為采用新技術、新工藝提取后精制而成的滅菌水溶液，其主要含燈盞花素，藥理作用有改善心腦血管血流量、抗血小板凝聚、抗氧自由基、增強肝臟解毒功能，保護糖尿病性肝臟、腎臟等[1]。

1 資料來源

以“燈盞細辛注射劑”、“燈盞花素注射劑”和“不良反應”為主題詞，通過對中國知網收集的中文生物醫學期刊文獻數據庫及中國醫院知識倉庫期刊全文庫進行檢索，查閱1999年1月－2010年12月國內公開發行的中文醫藥期刊。

2 結果與分析

對檢索到的文獻進行分類統計，分析ADR所涉及的主要系統及臨床表現，對ADR出現的時間、解救措施及恢復情況及引起ADR的原因進行分析，具體包括年齡、性別、原患疾病、用藥劑量、溶解介質、給藥方法、既往過敏史、合并用藥等因素。

2.1 ADR涉及主要系統及臨床表現

ADR涉及主要系統及臨床表現見表1。

表1 ADR涉及主要系統及臨床表現Tab 1 Major system and clinical manifestation involved in ADRs

由表1可見，其ADR的臨床表現以變態反應和循環系統較常見，其次有神經系統和皮膚及附件損害出現，偶有上消化道出血和肝功能異常，建議在有上消化道出血史患者中慎用，對連續用藥者，要監測患者的肝功能。

2.2 給藥時間

給藥時間見表2。

表2 給藥時間Tab 2 Delivery time

由表2可見，有38例ADR發生在首次用藥當天，有25例發生在連續用藥2 d后，建議密切注意給藥當天患者的臨床反應，以便出現異常情況能及時處理。

2.3 患者的年齡、性別分布

患者的年齡、性別分布見表3。

表3 患者的年齡、性別分布（n，%）Tab 3 Distribution of patient’s age and gender（n，%）

由表3可見，ADR主要發生于50歲以上年齡組，可能是由于這2種藥物主要用于中風偏癱、冠心病、心絞痛、腦血栓等，隨著年齡的增長，這些疾病的發生率也隨之增加；ADR的發生率與性別的差異不太明顯，女性比男性略低。

2.4 原發疾病

原發疾病見表4。

表4 原發疾病Tab 4 Primary disease

由表4可見，ADR多發于冠心病、腦血管病等心腦血管疾病，可能是由于二者主要用于心腦血管疾病的治療。

2.5 用藥劑量及給藥途徑

用藥劑量見表5。

表5 用藥劑量Tab 5 Drug dosage

燈盞細辛注射劑的正常用藥劑量為90～180 mg·d－1，注射用燈盞花素的正常用藥劑量為20～50 mg·d－1。由表5可知，有6例是在非正常劑量范圍用藥時出現的ADR，從嚴格意義上講不屬于ADR范疇，建議應該完善藥品使用說明書內容，醫護人員在使用時盡可能避免發生超出說明書規定劑量范圍的用藥。給藥途徑有靜脈、肌內、穴位注射[3]。

2.6 溶解介質

溶解介質見表6。

2.7 既往過敏史、合并用藥與ADR的關系

在ADR報道中對患者既往過敏史和合并用藥的關注不夠，資料不全所以不做全面分析，但有16例既往有對中藥大分子注射液或青霉素等藥物過敏史，所以在用藥前，應仔細詢問患者是否有既往過敏史，對有過敏史者應慎用或禁用，在用藥過程中應密切觀察患者的生命體征變化。

表6 溶解介質Tab 6 Solvents

2.8 解救措施及恢復情況

2種注射劑所致ADR一般在停藥及對癥處理后完全恢復，肝功能異常者恢復較慢。

3 討論

本文中的2種注射劑均含有從燈盞細辛中提取的黃酮類有效成分，在偏酸性溶媒中易析出沉淀，應盡量避免與pH值過低的溶媒或藥物合用。燈盞細辛注射劑藥品說明書中顯示，用0.9%氯化鈉注射液250～500 mL稀釋后緩慢滴注；燈盞花素注射劑藥品說明書中顯示，用250 mL氯化鈉注射液或500 mL 5%或10%葡萄糖注射液溶解后使用。但通過文獻檢索二者均有用5%～10%葡萄糖注射液溶解，也有用0.9%氯化鈉注射液配伍應用。由表6可見，用5%葡萄糖注射液稀釋的ADR發生率較高，也可能與醫師的用藥習慣有關。據文獻報道，將燈盞細辛注射劑加入0.9%氯化鈉注射液，微粒增加數量最小，使用葡萄糖溶液的ADR發生比例明顯＞使用氯化鈉溶液的發生比例，因此建議臨床使用時應選擇0.9%氯化鈉注射液配伍。雷莉等[4]通過試驗建議，對因病情不宜使用0.9%氯化鈉注射液的患者，可用pH 3.84～5.50的5%葡萄糖注射液作為燈盞細辛注射劑輸液時的配伍選擇。

中藥注射劑作為中藥現代化的一個重要標志，改變了以往中醫中藥傳統的給藥途徑，給臨床使用中藥帶來了更廣闊的前景[5]，但其所引起的ADR也不容小覷。產生ADR的原因和預防措施主要有：（1）藥物因素。①2種中藥注射劑為植物提取物，在生產過程中提取不純混入的蛋白質及其聚合物進入機體后可發生變態反應[6]，另外生產技術和質量控制指標不夠完善等原因，也增加了出現ADR的可能。②臨床上中藥注射劑常見的合并用藥，常導致ADR發生率上升。目前對中藥注射劑的配伍不如西藥完善，這也是中藥注射劑在使用時發生ADR的一個重要原因之一。由于中藥注射劑成分復雜，因此在沒有充足的證據證明用藥安全的情況下，應盡量避免聯合用藥，必須要用時需有一定的間隔時間，防止藥物配伍禁忌，從而減少ADR的發生。③藥物在使用過程中可能出現超出說明書的用藥，劑量過大或滴速過快使體內藥物濃度過高，療程過長均易引起ADR的發生，在連續用藥過程中發生的過敏性休克較少見，往往易被忽視而失去救治機會，但本文中有16例連續用藥超過5 d后發生ADR，應引起更多關注。另外，品種混亂、藥品品質差異大也是中藥注射劑引起ADR的重要因素[7]。（2）機體因素。機體存在個體差異。中藥中含有多種蛋白質成分是產生變態反應的基礎，少數過敏體質的患者用藥后容易產生過敏反應，建議在首次用藥前詳細詢問患者的過敏史，對有過敏史的患者禁用或作皮膚敏感試驗后使用，用藥時應嚴密觀察。年老體弱者、嬰幼兒、過敏體質的成年人及肝腎疾病的患者，對藥物的敏感性和耐受性較差，其ADR發生率較高[8]。

臨床上中藥注射劑用途越來越廣，醫護人員應認識到中藥注射劑給藥途徑、療效作用、安全性等已不同于傳統煎劑，不能完全用中醫藥理論指導中藥注射劑使用，更應強調其“注射劑”概念，即使用的安全性。在使用過程中應考慮到藥物相互作用、劑量，同時應注意滴注速度。對于連續用藥者，應注意遲發反應的發生，還應加強藥品說明書的管理，因為說明書的不完整也影響到醫師用藥的準確性。醫護人員在使用中藥注射劑時應密切觀察患者，如發現異常，應立即停止用藥并采取相應措施，從而達到安全、有效的目的。

[1]姜秀娥.燈盞花素的藥理作用研究進展[J].醫學理論與實踐，2009，22（8）：915.

[2]范 新.低分子右旋糖酐加燈盞花素注射液靜脈滴注致不良反應1例[J].中國醫院藥學雜志，1999，19（5）：310.

[3]高 晨，劉 靜，賈 穎，等.燈盞細辛、燈盞花素注射劑治療腦梗死、冠心病心絞痛的應用情況及影響因素分析[J].中國藥房，2008，19（27）：2156.

[4]雷 莉，李 鑫，王 晉，等.燈盞細辛注射液在4種輸液中的微粒觀察[J].中國醫院藥學雜志，2005，25（4）：372.

[5]全香花，王輝明，孫向紅，等.2002－2004年我院中藥注射劑的應用狀況及趨勢分析[J].中國藥房，2006，17（3）：197.

[6]湯秋華，林 燕，胡文虹.燈盞細辛注射液的不良反應及防治措施[J].海峽藥學，2005，17（6）：189.

[7]白宇明，魏國義，郝近大.常用治療心腦血管疾病中藥注射劑的不良反應分析[J].中國藥房，2010，21（23）：2189.

[8]彭國平，饒力群，蔣科勝，等.中藥注射劑引起不良反應的原因分析及對策[J].湖南中醫藥導報，2004，10（2）：47.