肝素與低分子肝素治療ST段抬高性心肌梗死有效性和安全性的Meta分析

李小華，孫毅毅（1.四川遂寧市第一人民醫院，遂寧市 629000；2.成都醫學院，成都市 610083）

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）是世界范圍內最常見的死亡原因之一，主要是在冠狀動脈病變的基礎上，心肌持續而嚴重的缺血而導致部分心肌急性缺血性壞死。AMI可分為ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）和非ST段抬高性心肌梗死，ST段抬高時，表明此時對應的冠狀動脈已經完全閉塞而導致心肌全層損傷，伴有心肌壞死標志物升高。在過去20年，世界范圍內每年因STEMI而死亡的人數達600～700萬[1]，是危害人類健康最常見的疾病之一。

肝素（Unfractionated heparin，UFH）是臨床應用最廣泛的抗凝血酶藥物，可作為STEMI溶栓治療的輔助用藥；低分子肝素（Low-molecular weight heparin，LMWH）是20世紀70年代發展起來的一種新型抗凝藥物，是普通肝素酶或者化學降解的產物，大小約為普通肝素的1/3，平均15個糖單位。與UFH相比，LMWH蛋白結合、滅活減少，生物利用度提高，半衰期延長，皮下用藥效果好，且無需凝血功能監測，用藥簡便易掌握，安全性好[2]。

為了客觀評價UFH與LWMH治療STEMI的有效性和安全性，筆者采用循證醫學的方法，檢索肝素治療STEMI的隨機對照研究（RCT），以明確普通肝素和低分子肝素的有效性和安全性，為臨床應用提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準與排除標準

1.1.1 研究類型 所有肝素治療STEMI的RCT，語種限制為英文和中文，不限研究地域。

1.1.2 研究對象 所有AMI患者。心電圖診斷明確（新發生的ST段抬高在V1、V2、V3導聯＞0.2 mV和其他導聯＞0.1 mV）。

1.1.3 干預措施 干預措施至少持續7 d，包括普通肝素和低分子肝素比較，不分劑量、劑型、低分子肝素種類。

1.1.4 觀察指標 2組連續治療30 d后，主要觀察指標為治療前、后2組的病死率；次要觀察指標為病死率/非致死性梗死率、再梗死率、出血率和血運重建率。

1.2 資料檢索

計算機系統檢索Cochrane圖書館、Medline、EMBase、CNKI、CBMdisc數據庫，手工檢索《中華心血管病雜志》等8種雜志，搜集所有肝素治療STEMI的RCT。中文檢索詞包括“肝素”、“低分子肝素”、“ST段抬高性心肌梗死”、“隨機對照試驗”；英文檢索詞包括“heparin”，“low-molecular weight heparin”，“ST-segment elevation myocardial infarction”，“STEMI”，“randomized controlled trials”。

1.3 質量評價標準

對納入的RCT進行質量評價，以考察各研究是否存在偏倚及偏倚程度。包括：樣本量計算，隨機產生方法，分配方案隱藏，盲法（盲誰：受試者、醫療服務提供者、結果評價者、數據收集者、統計分析者），失訪/退出報道，預后因素是否組間可比及是否采用意向性分析，是否選擇性報道數據等。

1.4 文獻篩選及資料提取

閱讀題目和摘要進行初篩，若內容相關再全文判斷并根據納入標準和排除標準確定是否最終納入。此過程由2名研究者背對背獨立進行，如有不同意見通過討論或經第三人進行裁定解決分歧。

資料提取信息包括：題目、作者、發表年限、樣本大小、干預措施基本情況及臨床結局指標等。

1.5 統計學分析

采用RevMan 5.0軟件進行統計分析，選擇相對危險度（RR）及95%可信區間（95%CI）作為效應量表示結果。首先對納入原始文獻進行異質性檢驗，根據檢驗結果選擇固定效應模型或隨機效應模型。若P＞0.1，可認為各研究間具有同質性，合并效應量采用固定效應模型進行分析，當P＜0.05時，具有統計學意義；若P＜0.1，I2＞50%時，表明研究間異質性大，應分析異質性來源，并采用隨機效應模型。若異質性過大，則不進行合并分析。

2 結果

2.1 納入文獻的基本特征

按照納入和排除標準，本次研究最終納入8個RCT[3～10]，納入文獻基本特征詳見表1。

2.2 文獻質量評價

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 General characteristics of included studies

本文納入的8個RCT中，6個RCT報道了隨機序列產生的方法，5個RCT報道了分配隱藏的方法，6個RCT采用了盲法，所有的RCT均詳細報道了試驗失訪的情況，且未出現選擇性報道數據的情況。因此，納入的RCT質量均較高，具體評價詳見圖1。

圖1 納入研究方法學質量評價Fig 1 Methodological evaluation of RCT included

2.3 Meta分析結果

共納入 8 個 RCT（ASSENT 3、HART II、Baird et al、ENTIRE TIMI 23、ASSENT plus、ASSENT3 Plus、Cochen et al、Ex-TRACT-TIMI），均為外國文獻，合計28179例病例。

2.3.1 病死率/非致死性再梗死率 有5個RCT[3，6，7，9，10]報道了病死率/非致死性再梗死率，研究人數25834例。其中，LMWH組為12975例，UFH組為12859例。各研究間無統計學異質性（P＝0.13，I2＝43.5%），采用固定效應模型，詳見圖2。Meta分析結果顯示，LMWH組低于UFH組[RR＝0.81，95%CI（0.76，0.88），P＜0.00001]，差異有統計學意義。

2.3.2 病死率 有8個RCT[3～10]報道了病死率，研究人數28159例。其中，LMWH組為14134例，UFH組為14025例。各研究間無統計學異質性（P＝0.72，I2＝0），采用固定效應模型，詳見圖3。Meta分析結果顯示，LMWH組與UFH組比較[RR＝0.92，95%CI（0.84，1.01），P＝0.09]，差異無統計學意義。

2.3.3 再梗死率 有7個RCT[3，5～10]報道了再梗死率，研究人數27773例。其中，LMWH組為13942例，空白對照組為14025例。各研究間無統計學異質性（P＝0.35，I2＝9.7%），采用固定效應模型，詳見圖4。Meta分析結果顯示，LMWH組低于UFH 組[RR＝0.66，95%CI（0.59，0.74），P＜0.00001]，差異有統計學意義。

圖2 LMWH與UFH對STEMI病死率/非致死性再梗死率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on the mortality or nonfatal recurrent MI of STEMI patients

圖3 LMWH與UFH對STEMI病死率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on the mortality of STEMI patients

圖4 LMWH與UFH對STEMI再梗死率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on the recurrent MI of STEMI patients

2.3.4 出血率 有8個RCT[3～10]報道了出血率，研究人數28002例。其中，LMWH組為14055例，UFH組為13947例。各研究間無統計學異質性（P＝0.86，I2＝0），采用固定效應模型，詳見圖5。Meta分析結果顯示，LMWH組高于UFH組[RR＝1.42，95%CI（1.21，1.68），P＜0.0001]，差異有統計學意義。

2.3.5 血運重建率 有3個RCT[7，9，10]報道了血運重建率，研究人數22176例。其中LMWH組為11049例，UFH組為11027例。各研究間無統計學異質性（P＝0.17，I2＝43.4%），采用固定效應模型，詳見圖6。Meta分析結果顯示，LMWH組高于UFH組[RR＝0.84，95%CI（0.73，0.97），P＝0.02]，差異有統計學意義。

圖5 LMWH與UFH對STEMI出血率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on bleeding rate of STEMI patients

圖6 LMWH與UFH對STEMI血運重建率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis of effect of LMWH and UFH on recirculation rate of STEMI patients

2.3.6 敏感性分析 由于本研究的納入文獻均比較確定，且異質性較小，沒有模糊不清的文獻，因此未做敏感性分析。

3 討論

3.1 納入RCT的方法學質量

本文共納入8個RCT中，2組基線保持一致。其中，6個RCT報道了隨機序列產生的方法和采用了盲法，5個RCT報道了分配隱藏的方法，所有RCT均詳細報道了試驗失訪的情況，未出現選擇性報道數據的情況，但有3個RCT未說明分配隱藏的情況。由于分配隱藏不清楚或不充分的試驗可夸大療效30%～40%，若能按最新修訂的報告RCT的CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）聲明[11]標準報告隨機分配方案隱藏的情況，就更能清楚說明隨機方法的實施情況，提供更加有用的信息。從總體上講，本文納入文獻的質量較高。

3.2 LMWH與UFH對STEMI的影響

UFH的局限性近年來逐漸被認識，由于它可與體內許多類型細胞核血漿蛋白結合，因此具有許多可變性及線性劑量反應特征，皮下注射生物利用度相對較低，而且會引起血小板減少或骨質疏松等副作用。因此，目前臨床提倡使用LMWH[11]，針對肝素治療STEMI，先前有4篇文章報道了其Meta分析結果。其中Eikelboom[13～15]指出，LMWH能夠降低血管再通率，建議使用LMWH代替UFH；Theroux[16]等指出，使用LMWH比UFH具有明顯的優越性；Murphy[13]等也指出，LMWH能夠提高凈臨床療效（降低病死率或再梗死率）。但是，上述4項研究均指出使用LMWH可增加出血并發癥的幾率，而Murphy認為在臨床上使用LMWH仍然具有明顯的優越性，因此建議使用LMWH。

由本文結果可見，溶栓后使用LMWH與UFH比較，8個RCT合并結果認為，LMWH不能降低病死率；7個RCT合并結果認為，LMWH能降低再梗死率；5個RCT合并結果認為，LMWH能提高凈臨床療效（降低病死率/非致死性再梗死率）；2個RCT合并結果認為，LMWH能降低血運重建率；8個RCT合并結果認為，LMWH會提高出血并發癥的幾率。

3.3 意義

由于LMWH療效顯著、使用方便且不需隨時監測等特點，在臨床上已被廣泛應用。但是本文結果提示，LMWH引起出血的幾率明顯高于UFH，提示在臨床應用過程中，應注意監測出血以避免嚴重的并發癥的發生。

本文納入有多中心、高質量、大樣本的RCT，得出的結論可靠，為STEMI患者溶栓后抗凝劑的臨床應用提供最佳的證據。但本文納入的研究均為國外研究，無國內研究，人種的差異可能會導致STEMI患者使用肝素或低分子肝素的使用的療效差異。因此，雖然本系統評價結果表明LMWH的臨床應用較UFH具有優勢，但在臨床應用時應根據不同類型的患者，選擇合適的治療措施。并且在今后的研究中，需要更多的國內研究支持該結論，而RCT的設計和實施中，應盡量做到分配方案隱藏，用盲法評價療效和報道治療過程中出現的所有不良反應。

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