利培酮與舒必利對精神分裂癥患者血脂代謝的影響

黃建萍 ，崔東紅 ，張 晨 ，王祖承 ，粟幼嵩 *

1.上海市閔行區精神衛生中心，上海 201100；2.上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心，上海 200030

精神分裂癥是一種常見的精神疾病，其終生患病率約為1%，給個人、家庭和社會帶來了極大的負擔[1]。絕大多數患者需要長期服藥以穩定病情，而藥物的毒性反應卻直接影響著患者服藥的依從性，造成疾病的復發，尤其是代謝綜合征（MS）。MS是一種涉及多種代謝異常、與心血管病緊密聯系的疾病狀態，其中以肥胖（超重）、血壓、血糖和血脂異常四項為突出，患者因心腦血管事件死亡的危險性顯著增加[2]。舒必利和利培酮分別是是目前應用較為廣泛的抗第一代和第二代精神病藥物。直到到目前為止，利培酮與舒必利對分裂癥患者血脂代謝的影響研究結果并不一致，故本研究對精神分裂癥患者使用利培酮或舒必利治療8周后空腹血膽固醇及三酰甘油進行研究，以期進一步了解利培酮與舒必利對精神分裂癥患者脂代謝的影響，并研究這些影響有無性別差異，為臨床用藥提供參考依據。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2008年1月～2010年1月在上海市閔行區精神衛生中心住院的符合DSM-IV診斷標準的精神分裂癥患者，入院前1個月未服用過抗精神病藥物，住院后予利培酮或舒必利治療至少8周，入院時無高血壓病、糖尿病、高血脂癥及嚴重的肝腎重要臟器疾病史。排除酒精依賴和藥物依賴者。

1.2 方法

1.2.1 研究方案 自制人口學資料調查表，入院用藥前查空腹膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）濃度；用藥8周后復查空腹TC、TG濃度。所有患者均統一飲食。

1.2.2 給藥方案 治療藥物均從小劑量開始，利培酮起始劑量1 mg/d，約 7 d 達到治療劑量 4～6 mg/d，平均（4.7±1.3）mg/d；舒必利起始劑量0.2 g/d，約7 d達到治療劑量0.8～1.0 g/d，平均（0.88±0.14）g/d。必要時可合用小劑量苯二氮艸卓類藥物及鹽酸苯海素（安坦）。

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0統計軟件包進行統計學處理，數據以均數±標準差（x±s）表示。一般人口學資料采用獨立樣本t檢驗（年齡）或χ2檢驗（性別）；各組治療前后血脂濃度的比較采用配對t檢驗；性別間差異比較采用獨立樣本t檢驗；利培酮和舒必利對血脂的改變程度的差異采用獨立樣本t檢驗。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較

共入組547例患者，其中，利培酮組427例，男233例（52.22%），女 194 例（47.78%），平均年齡（32.57±9.74）歲； 舒必利組 120例，男 67例（55.83%），女 53例（44.17%），平均年齡（31.95±8.18）歲。兩組間平均年齡、男女比例、組間及組內性別間各實驗室指標差異無統計學意義（P＞0.05）。所有患者或其家屬均對本研究知情，并簽署知情同意書。

2.2 患者治療第8周末與治療前血脂濃度的比較

見表1。由表1可見，經過8周利培酮治療后，利培酮組血膽固醇明顯升高（t=2.94，P=0.003）、血三酰甘油明顯升高（t=2.56，P=0.011），差異均有統計學意義。舒必利組治療后血膽固醇明顯升高（t=2.35，P=0.019）、血三酰甘油明顯升高（t=2.16，P=0.032），差異均有統計學意義。但治療前后利培酮組與舒必利組血膽固醇及三酰甘油均在正常范圍內。

2.3 治療第8周末兩種抗精神病藥對血脂影響程度的比較

由表1可見，利培酮組與舒必利組之間治療前后各指標差值經獨立樣本t檢驗：對血膽固醇的影響程度為利培酮組＞舒必利組，差異有統計學意義（t=3.24，P=0.001）；而對三酰甘油的影響程度，利培酮組與舒必利組比較，差異無統計學意義（t=2.27，P=0.021）。

表1 各組治療前后血脂的變化與兩組之間對血脂影響程度的比較（x±s，mmol/L）

2.4 兩組患者治療第8周末對血脂影響程度男女之間的比較

見表2。由表2可見，兩組血脂變化男女性別之間比較中，利培酮組男性患者血膽固醇及三酰甘油的升高程度顯著高于女性（t=2.47，P=0.015；t=2.29，P=0.023）；舒必利組治療前后的改變程度男女間比較，差異無統計學意義 （t=1.77，P=0.078），而女性TG升高的程度顯著大于男性患者（t=3.11，P=0.002）。

3 討論

抗精神病藥物對于精神分裂癥患者血脂代謝的影響越來越受到關注，因為引起的血脂代謝紊亂會增加心血管疾病的風險，影響患者預后轉歸[3]。但是國內外對于利培酮和舒必利對血脂代謝影響研究方面的研究結果并不一致。如吳仁容等[4]和劉俊彪等[5]研究發現利培酮和舒必利對TC、TG升高作用不明顯。國外Citrome等[6]的研究也得到同樣的結果。然而另外一些研究卻得到相反的結論。如國內劉燕[7]等研究發現利培酮治療后TC、TG均顯著升高，差異有統計學意義。陶建青等[8]對國內8項研究做的薈萃分析也證明利培酮治療12周內TC、TG均顯著升高。國外Kraus等[9]研究也發現經過利培酮治療后患者TC、TG均顯著升高。

表2 按性別分組后，利培酮治療8周前后血糖、血脂測定結果的比較（x±s，mmol/L）

本研究通過對分裂癥患者，使用利培酮或舒必利治療8周的隨訪研究，分別監測患者用藥前與第8周末血膽固醇及三酰甘油濃度。結果顯示，經過8周治療后，雖然利培酮組和舒必利組膽固醇和三酰甘油都在正常范圍內，但是利培酮組和舒必利組治療后患者血膽固醇及三酰甘油均明顯升高。支持了“利培酮和舒必利對血膽固醇及三酰甘油有顯著影響”這一結果。目前利培酮引起血膽固醇及三酰甘油升高的機制仍不十分明確。可能是原發性高血壓、冠心病、腦血管疾病、糖尿病等多種肥胖相關疾病潛在的生物學危險因素。另外在抗精神病藥物的作用下，下丘腦調節中樞食欲調節異常，飲食增加，再加上住院患者活動量本身就很少，所以能量過剩脂肪儲存增加，從而使患者血脂升高。Ota等[10]曾研究發現，對小鼠進行連續21 d的利培酮注射后，能使編碼血脂受體（Ob-Ra）轉導的基因表達水平升高及細胞因子抑制通路3（SOCS-3）基因表達水平的上調。編碼血脂受體（Ob-Ra）轉導的基因表達水平升高會直接引起血脂升高，而SOCS-3基因表達水平的上調能調節患者的食欲，從而引起血脂升高。舒必利引起血膽固醇和三酰甘油的升高機制可能是通過胰島素分泌和釋放增加從而導致血脂升高[11]。本研究還發現利培酮對于血脂的影響大于舒必利，導致這種現象的原因還有待進一步研究。

抗精神病藥物對于男女性別差異的影響已經很明確[12]。本研究通過性別分組后，經過8周利培酮治療，男女組之間TC與TG變化存在差異，男性患者TC和TG升高的程度顯著高于女性，這提示利培酮對男性血脂代謝影響明顯。原因可能是由于男性患者食欲較女性增加更大所致[13]。相反，舒必利組女性TC和TG升高的程度顯著大于男性，原因可能是舒必利對女性患者內分泌的影響相對更大，從而導致女性胰島素分泌等內分泌穩態發生變化，引起血脂代謝紊亂[11,14]。另外Baptita等[15-16]動物研究顯示，舒必利能引起雌鼠的催乳素及體質量明顯升高，而對雄鼠無明顯影響，催乳素及體質量的變化也會引起血脂代謝紊亂。

值得指出的是，本研究還存在不足之處，沒有多中心的研究驗證，所得結果需謹慎，僅供臨床選擇用藥時參考，并有待今后進一步大樣本多中心的隊列研究中加以驗證。

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