肝癌、肝移植的塔尖行者——訪浙江大學醫學院附屬第一醫院院長、中國工程院院士鄭樹森教授

文圖/ 《中國醫藥科學》記者 王光躍 鄭真真

肝移植在我國已經開展了多年。作為現在世界范圍內的難題，除了醫療技術，肝移植比較大的問題就是供體。目前，鄭樹森院士在帶領我國肝癌、肝移植的基礎研究和臨床研究的同時，正多方呼吁我國器官移植法的出臺。

鄭樹森教授

健談、風趣、熱情、謙遜與淵博——在2011年“中國外科周”期間，記者采訪了浙江大學醫學院附屬第一醫院院長、中國工程院院士鄭樹森教授。在采訪過程中，鄭樹森院士從肝癌肝移植等多個方面，系統介紹了我國相關領域的研究現狀、困境和解決方法，以及未來的發展方向，給記者留下了深刻的印象。

肝癌肝移植的現狀

談到中國大陸地區肝癌肝移植的現狀時，鄭樹森院士說：“非常高興有機會能跟醫學專業媒體談中國大陸肝癌肝臟移植的情況，也希望通過你們將有關信息傳遞給政府職能部門、醫務人員和社會大眾，以期得到大家更多的支持與幫助，共同推動我國肝癌肝移植事業的發展。肝臟的移植最早是用于治療肝癌的，世界肝移植之父Starzl最早做的25例肝移植中，有40%是肝癌患者。因為肝癌沒有其他好的治療辦法，而通過肝臟移植，則能夠延長存活時間，所以，患者比較容易接受。據CLTR統計，在我國大陸地區，肝癌肝移植占44%，比例非常高，美國及歐洲國家沒有這么高。關鍵的問題是我們這里肝癌的發病率很高，全世界的肝癌患者，45%以上在中國。”

鄭樹森院士接著說：“在我國大陸地區，肝臟移植從1993年開始到今年的8月份，一共做了20496例。從統計學上可以看出，最近幾年來數量有所下降。浙江大學附屬肝移植中心從1993年開始到現在，一共做了1019例。在這1019例患者中，肝癌有387例，占39.5%，比大陸地區的總體比例稍微低了一些。作為肝臟移植，肝移植+TIC或肝臟切除或者TIC或者不經過另外其他的手術治療，比較起來，肝臟移植的效果比其他的方法要好一些。就肝臟切除和肝臟移植這兩種方法來說，把兩組進行比較，肝臟切除后復發率比肝臟移植高，成活率比肝臟移植低，所以肝臟移植的效果要好一些。我想，作為肝癌肝臟移植，如果肝癌作為肝臟移植的標準，不加選擇的話，也就是過去我們沒有標準的時候——現在我們有米蘭標準，有UCSF標準，還有我們提出的杭州標準——5年成活率很低，復發率很高，效果很差，所以肝癌肝臟移植肯定要有一個標準。”

肝癌肝移植的標準

在談到肝癌肝移植的相關標準時，鄭樹森院士說：“最早的標準是1996年提出的米蘭標準：①單個腫瘤直徑≤ 5 cm；②小癌灶≤3個，每個直徑≤3 cm； ③無肝內大血管浸潤；④無肝外轉移。實際上米蘭標準最早提出的時候，是一個小樣本，總共只有48例；超過米蘭標準的是13例，在米蘭標準以內的是35例，加起來是48例。這樣一個小樣本，恐怕用到今天不是很適合，也不是很全面，我認為這一點是會議值得探討的。作為米蘭標準，對于5 cm以下的小肝癌，是選擇切除還是選擇移植，具體哪種好？我覺得，有些在米蘭標準里面的小肝癌即使用手術切除，也會有非常好的效果。并且，我們知道，移植器官的短缺、肝臟供源的短缺，畢竟是我們一直以來面臨的一個很大的問題。有一組來自香港大學的資料顯示，在符合米蘭標準的肝癌患者中，做了肝臟切除手術以后，成活率和5年生存方面還是不錯的，這畢竟是因為腫瘤比較小。但我想，以腫瘤大小作為選擇肝臟肝癌移植的標準還是不夠的，我們還要結合腫瘤的生物學特性等，這也是我們下一步必須重視的工作，從分子水平、蛋白水平找到一些成分結合進去，根據固定化的差異來選擇，效果會更好一些。現在我們有米蘭標準，有UCSF標準，今后再加上分子水平、基因水平來判斷就更完善了。”

米拉米標準與杭州標準的區別

在談到米拉米標準與杭州標準的區別時，鄭樹森院士說：“2008年，前國際肝癌主席布瑞希博士曾總結了467例肝癌肝臟移植的經驗。他認為：低分化腫瘤預后很差，范圍要擴大。從1996年提出米蘭標準，到UCSF標準，再到2008年我們提出的杭州標準，將腫瘤直徑放到8 cm，大于8 cm的患者就要符合其他的幾項標準，比如甲胎蛋白低于400μg/L和低分化的不要，中分化以上的可以做，可以取得同樣的效果。這里我們把杭州標準和米蘭標準比較一下就會發現，如果把符合米蘭標準、甚至超越米蘭標準的患者和符合杭州標準的患者進行比較的話，兩組患者成活率及5年生存差異無統計學意義。就世界上的經驗看起來，很多標準放在一起，發現采用杭州標準的話，病例數大大擴大。同樣的，法國STRABL大學做了136例的肝癌肝臟移植，符合米蘭標準的患者106例，符合杭州標準的是30例，兩組穩固性的研究分析發現，1、3、5年成活率兩組差不多，所以他們提出一個理念說，杭州標準的提出也適合西方國家。這樣的話，發現杭州標準使肝癌肝移植的患者擴大了37.5%，適合更多的患者。這樣一來，對中國人很有好處。因為中國是肝癌大國，按照米蘭標準，很多患者被排除在外了，但按照杭州標準，有4%的包括進去了，而且可以獲得同樣的效果。這是人家對我們材料的證明。過去我們僅僅通過影像學來判斷，現在我們通過整體性的研究指標，包括組織學、病理學來判斷，到底是重度還是低度惡性，將來更多的是通過分子水平來探討。現在比較熱的是腫瘤的干細胞，干細胞的研究比較熱，大家用的很多，但是肝癌的干細胞，在肝癌組織周邊的干細胞，也應引起我們的高度重視，它跟肝癌移植以后的復發可能有一些關系——這一塊也是我們下一步要做的工作。”

活體肝移植的現狀與困惑

在談到活體肝移植的現狀與困惑時，鄭樹森院士的語氣顯得有點沉重。他說：“由于供體短缺是我們面臨的世界性難題，因此，活體肝臟移植還依賴于肝癌患者的供體來源到底怎么樣。很多患者因此死于等待的過程中。從一組資料可知，患者平均等待的時間非常長。在等待的過程中，很多患者由于腫瘤的復發而死亡。我們可以看到，如果患者等待的時間超過1年，很多腫瘤到肝外轉移或血管侵犯，將近50%的肝癌患者就沒有機會再做移植手術了，所以，時間非常重要，不能超過1年。通過我國大陸地區的肝臟移植狀況可以看到，手術總量中，活體肝臟移植治療肝癌的比例并不高，僅占5%，此外大部分應用的是死體肝。我國大陸地區的手術總數里面，惡性腫瘤占42.3%。來自香港大學的資料說明，部分肝臟移植跟全肝移植比較起來，確實部分肝臟移植癌腫的發展更快。我們也在研究，部分肝臟移植活體，機體的代償促使肝臟的再生，在再生的過程中是否會促使腫瘤的復發？香港大學的資料從動物身上證明了，腫瘤的復發和肝臟腫瘤體積的大小是有關系的。在這方面我們也發現，死體肝臟和活體肝臟移植，兩組復發率、成活率比較差異無統計學意義。我們中心所做的387例肝癌肝臟移植里面，其中40例是活體肝臟移植，這是組織學的分解。結果大部分是中分化；低分化的也有，占9.16%。分級來說，1、2級的占多數，44例患者中5例有明顯癌變。當然按照杭州標準，不應該有癌變，因為這些都是早期的患者。符合杭州標準的患者里面我們還可以看到，兩組無顯著差異；如果超越了杭州標準，兩組活體肝臟移植和死體肝臟移植還是有差異的，活體肝臟移植符合杭州標準的和符合米蘭標準的，成活率沒有差異，5年生存方面也沒有差異。這里，我們一方面可以看到腫瘤復發有一個獨立的危險因素，另一方面我們可以看到活體肝臟移植以后腫瘤的復發跟時間有關系，1年以后復發的跟1年以內就復發的患者，預后是不一樣的；也就是說，活體肝臟移植肝癌復發時間越長，成活率越高。還有一個方面，活體肝臟移植以后，腫瘤的復發與復發的部位也有關系，肝臟里面的復發和肝外的轉移復發不一樣，肝臟里面的復發處理起來一部分能控制，肝外的復發比較麻煩，明顯影響成活率。患者如果發生復發，復發以后經過手術切除同樣能夠提高成活率。如果患者是小肝癌，肝硬化，符合杭州標準和米蘭標準，做右半活體移植，同時半段是架橋的，就有非常好的效果。”

補救性肝臟移植的進展

在談到補救性的肝臟移植時，鄭樹森院士說：“補救性的肝臟移植什么意思呢？就是肝癌手術切除以后復發，再做移植，那么這個手術值不值得做？從我們這里看起來，肝癌復發我們有很多方法，做TIC治療啊，繼續手術切除啊，或者肝臟移植都可以。肝癌一開始就做肝移植或者切除以后復發了，再做肝移植。所謂的PLT或SLT，兩組從手術時間、手術出血量、ICU時間及住院時間比較，無明顯差異；兩組膽道并發癥或者血管并發癥也同樣無明顯差異；從成活率來看，兩組也無明顯差異。補救性肝臟移植確實能取得不錯的效果。比如，有一位女患者，小肝癌，左葉，甲胎蛋白水平＞200μg/L，2005年手術切除，后來復發，2006年做了肝臟移植手術，到現在都挺好。肝癌肝臟移植以后，免疫抑制劑的應用至關重要，常用的他克莫司，西羅莫司等比較起來，西羅莫司在降低復發率上有一定效果，這也和免疫抑制劑量的大小有很大關系。我們發現西羅莫司和他克莫司比較起來，西羅莫司對防止復發起到一定的作用。我們中心和美國的UCLI中心，兩個中心共同把基礎研究和臨床研究結合起來，也就是今天上午講的轉化醫學這一塊，這兩個中心定期進行一些遠程的會診，互相提供病例進行點評，包括肝臟移植的活體肝移植、死體肝移植、肝癌肝移植，典型病例互相之間借鑒。去年我們去印度尼西亞做了4例活體肝臟移植，病情還是挺復雜的——乙肝丙肝加肝癌，和我國大陸地區不一樣——主要是乙肝肝癌。印度尼西亞那邊既是丙肝又是乙肝，但4例患者均取得了比較好的效果，沒有發生并發癥。今年我們再次去印尼，第2次進行活體肝臟移植，上一次做的女兒18歲捐了肝給父親，7個月以后來看我們，都挺好的。”

鄭樹森院士最后說：“我們的工作要規范化、標準化一些。我們一方面在協調相關部門盡快出臺器官移植法和器官捐獻法；另一方面，作為行業學術組織，我們也將為此作出應有的努力，使我國的器官移植事業，走向世界！”