全身熱療聯合放化療治療Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌的臨床研究*

鄧敬鋒 邵汛帆 史建軍 鄭乃瑩

廣州醫學院附屬腫瘤醫院放療三科，廣東廣州510095

鼻咽癌是我國華南地區最常見惡性腫瘤之一，據統計約有60%～80%患者在就診時已經有頸部淋巴結的轉移，并且Ⅲ、Ⅳ期的鼻咽癌患者約占患者總數的70%[1]。所以如何提高中晚期鼻咽癌的療效是腫瘤臨床醫學中的重要研究方向。本研究著重探討全身熱療聯合放、化療治療Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

60例鼻咽癌均經鼻咽鏡活檢病理確診為未分化型（非）角化性癌。治療前完善鼻咽部CT/MRI、胸部x線攝片、腹部B超及全身骨ECT掃描等檢查，并按2008年廣州分期均為Ⅲ、Ⅳa期患者（部分患者初為92福州分期，統計分析時重新予以修訂）。全部入組患者均未曾接受過放療、化療或其他抗腫瘤治療，并滿足以下條件：①年齡18～60歲之間；②卡氏評分70分以上；③無高血壓、冠心病、心律失常或卒中史；④沒有血液病以及明顯出血傾向；⑤沒有嚴重的內分泌疾病；⑥無過敏體質；⑦外周血象白細胞計數＞3.5×109/L，血小板＞100×109/L；⑧肝腎功能、心電圖和（或）心臟彩超及肺功能正常；⑨無其他放、化療禁忌證。見表1。

1.2 治療方法

60例患者隨機分為熱放化組和放化組。熱放化組21例；放化組39例。兩組均接受外照射放療及全身化療。熱放化組則應用先科SRI全身熱療系統在順鉑化療當天進行全身熱療，亦為每3周一次，熱療當天仍接受放療。

1.2.1 放療方法 仰臥面膜體位固定，模擬機或CT定位，普通或三維適型（調強）制定放療計劃，用Varian 23EX直線加速器6 MV X線照射，每次2～2.2 Gy，每日1次，每周治療5 d，鼻咽部總劑量70～76 Gy，頸部治療劑量60～64 Gy，預防劑量50～55 Gy。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2.2 化療方法 全身化療為同步化療和輔助化療相結合。同步化療于放療第1周開始進行，順鉑80 mg/m2，加500 mL生理鹽水靜脈滴注，第1天，每3周1次；輔助化療于放療結束后3周開始，采用PF方案，順鉑80 mg/m2，加500 mL生理鹽水靜脈滴注，第1天；另加氟尿嘧啶500 mg/m2，加入500 mL5%葡萄糖溶液靜脈滴注1～5 d，每3周重復。總化療療程不超過6個周期。

1.2.3 全身熱療方法 加熱前留置直腸傳感器測溫，治療溫度設置為39.8～40.5℃。達到治療溫度后予靜脈輸注順鉑化療藥，并恒溫2 h。具體操作如下：①熱療前一天進少渣飲食，術晨禁食；②術晨停留尿管及靜脈通道；③加熱前留置直腸及體表傳感器測溫，并做好記錄；④接駁心電監護儀，測血壓每15分鐘一次；⑤加熱開始后適當鎮靜及吸氧；⑥靜脈補液，約500 mL/h，并記錄出入量；⑦達到治療溫度后予靜脈輸注順鉑化療，并在該溫度下恒溫2 h；⑧恒溫結束后返病房測量各生命體征，檢查全身皮膚情況，并繼續余下化療；⑨打印并保存熱療曲線圖。

1.3 評價標準

兩組患者開始放療后均每周進行間接鼻咽鏡和體格檢查，每3周查鼻咽纖維鏡，詳細記錄腫瘤消退情況；DT 36 Gy放療后及DT 70 Gy放療后復查鼻咽及頸部CT或MRI。治療結束后3個月進行近期療效評定，療效按WHO實體瘤近期療效客觀評價準分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、無變化（NC）、進展（PD），化療不良反應亦按WHO統一標準評定，而放射治療毒副反應則按美國腫瘤放射治療協作組（RTOG）標準評價。

1.4 隨訪

所有患者在治療結束后2年內每3個月隨訪1次，2年以上每6個月隨訪1次。隨訪內容包括體格檢查、血象、肝腎功能、鼻咽鏡、鼻咽CT或MRI、胸片、腹部B超，部分患者行腦部CT、骨ECT或PET/CT等檢查。

1.5 統計學方法

采用SPSS13.0軟件進行統計分析，療效比較主要進行x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效比較

兩組患者均按計劃完成放療，放化療組39例患者共接受101個療程的全身化療，人均2.6（1～6）個療程；熱放化療組21例患者共接受84個療程的全身化療，人均2.9（1～6）個療程；另外共接受63次全身熱療，人均2.2（1～4）次，治療溫度39.5～40.5℃，中位治療溫度40.0℃。

治療全部結束后3個月進行近期療效評定。兩組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者鼻咽癌治療后完全緩解比例 [n（%）]

鼻咽部腫瘤放療消退劑量熱放化療組均數為52.38 Gy，常規放化療組為64.10 Gy，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）；頸部淋巴結放療消退劑量熱放化療組為46.19 Gy，常規放化療組為54.35 Gy，兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 急性毒副反應比較

兩組患者均能按計劃完成治療，兩組的白細胞下降、急性口咽黏膜反應及頸部皮膚反應發生率及嚴重程度相似，無統計學差異。熱放化療組有2例出現熱療后當天的腰背部及小腿側水皰，適當護理后3 d內痊愈。見表3。

2.3 遠期不良反應比較

截止至2011年1月（隨訪時間為6～22個月）的隨訪期內，熱放化療組出現張口受限2例，頸部軟組織纖維化5例，放射性齲齒3例，急性軟組織蜂窩織炎1例；放化療組出現張口受限3例，頸部軟組織纖維化7例，放射性齲齒5例。差異無統計學意義（P ＞0.05）。兩組均暫未出現放射性腦病、放射性脊髓炎及放射性顱神經損傷等副反應。

3 討論

Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌患者足量放、化療后頸鼻咽病灶和（或）頸部淋巴結殘留是個治療上的難題。如果局部增加放療劑量有可能導致皮膚放射性潰瘍、頸部纖維化、后組顱神經受損傷等嚴重的放療后遺癥；如果不加量照射，對于放、化療后殘留者，無疑增加了局部復發率和遠處轉移率。局部復發后即使再行放化療，5年總生存率不超過20%[2]。

熱療作為一種新的輔助治療，通過各種方式產生的高熱對腫瘤細胞有以下特點：①對M期及S期腫瘤細胞敏感，容易殺傷[3]；②可殺傷對電離輻射及某些抗癌藥物不敏感的腫瘤內乏氧細胞；③對低pH值的細胞有更大的殺傷作用；④局部高熱可以增加機體抗腫瘤免疫[4]。

單獨熱療盡管可以取得一定療效，但有效率較低，而且即使有效的患者，臨床緩解時間也較短，故臨床一般不主張單獨熱療[5]。目前，順鉑仍是鼻咽癌化療方案中的重要組成部分，而且順鉑的細胞毒性隨溫度升高呈線性增加趨勢[6]。陳衛星等[7]也觀察到順鉑的細胞毒作用與溫度高低呈依耐性，當MKN45細胞毒作用為50%時，37℃、40℃、41.5℃、43℃30 min所需的順鉑劑量大約為 80 μg/mL、30 μg/mL、10 μg/mL 和 6 μg/mL。說明隨著溫度的升高，取得同樣的細胞毒作用所需的順鉑呈指數性減少。所以本研究采用順鉑配合熱療，并期望獲得更高的順鉑細胞毒作用。機理不同的藥物與熱療聯用的最佳序貫效應是不同的[8]。同樣是陳衛星[7]的研究報告中指出：在熱療與順鉑的序貫效應實驗中發現，二者同時合用的效果最佳。這也是筆者在患者全身熱療達到治療溫度時聯用順鉑的依據。

所以放療、化療、熱療三者結合可以提高腫瘤各期細胞的放射敏感性，加強了射線對乏氧細胞的殺傷作用，并增加化療藥物的細胞殺滅作用。

表3 兩組急性毒副反應發生率[n（%）]

本研究采用全身熱療聯合放化療治療Ⅲ、Ⅳa期鼻咽癌是全新的嘗試。從治療結束后3個月進行的近期療效評定來看：熱放化組獲得90.5%（19/21）的完全緩解率，優于常規放化組的66.7%（26/39）（P＜0.05）。另外從鼻咽部腫瘤放療消退劑量及頸部淋巴結放療消退劑量比較，熱放化療組均比常規放化療組需要更少的腫瘤放療消退劑量（P＜0.05），這也從另一側面肯定了全身熱療的放療增敏作用，提高了局部控制率，有利于降低遠處轉移及提高總生存率，且不增加急性及遠期毒副作用。但由于隨訪期短，暫未對遠期療效，如遠處轉移率、無病生存率、總生存率等，作出適時的評價。望在今后的隨訪中繼續跟進，進行后續報道。

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[3] Daoud J,Toumi N,Siala W,et al.Results of a prospective randomised trial comparing conventional radiotherapy to split course bifractionated radiation therapy in patients with nasopharyngeal carcinoma[J].Radiother Oncol，2007,85(1)：17-23.

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