異環磷酰胺聯合依托泊苷在多線難治性乳腺癌中的療效及安全分析

蕭劍軍，彭杰文，賀景煥，江小梅，殷兆鋒

中山大學附屬中山醫院腫瘤中心化療科，廣東中山 528403

在絕大數復發轉移性乳腺癌中，輔助化療或姑息化療中已使用了含有蒽環及紫杉類的方案，因此對于蒽環及紫杉類耐藥的多線難治性乳腺癌的治療成為了臨床的難題，目前尚無最佳的治療策略，治療目的是控制癥狀及延緩腫瘤進展[1]。三陰乳腺癌（TNBC）在乳腺癌中占15%，它們沒有表達雌激素、孕激素和Her-2受體，具有特殊的生物學特點，缺乏有效的治療靶點，臨床上常常表現為復發轉移率高、生存時間短等[2]。一項回顧性研究顯示鉑類在TNBC的有效性明顯高于非TNBC[3]，可能是由于TNBC存在DNA錯配修復缺陷，因此TNBC可能對其他烷化劑也敏感[4]。來自Ⅱ期臨床試驗顯示在復發難治性乳腺癌中，異環磷酰胺（IFO）單藥的有效率約為23%[5]，而聯合長春瑞濱的有效率約52%，主要毒副反應為血液學毒性，并且可以耐受及可管理的[6]。Aziz等[7]學者證實在轉移性乳腺癌中依托泊苷（VP-16）單藥有效率約為30%，而對于初治的患者，其有效率高達57%。

IFO是一種細胞周期非特異性烷化劑，而VP-16是細胞周期特異性藥物，兩種藥物的抗腫瘤機制不同以及不存在交叉耐藥，盡管兩者在血液學毒性方面有疊加。本文回顧性分析異環磷酰胺和依托泊苷聯合方案（IE）在多線難治性乳腺癌中的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 入選標準

復發轉移性乳腺癌，年齡不超過65歲，ECOGPS評分≤2，既往接受過蒽環和紫杉類化療，不同時合并有中樞系統轉移，至少有一個可評價病灶，中性粒細胞＞1.5×109/L，血小板＞100×109/L，轉氨酶＜2.5倍正常上限，肌酐＜1.5倍正常上限。

1.2 一般資料

收集中山大學附屬中山醫院2003年1月～2009年12月診治的復發轉移性乳腺癌，符合試驗入選標準者共有42例。中位年齡為 55.3 歲（33～65 歲），37例（88.1%）為絕經后女性，常見的轉移部位依次是淋巴結30例（71.4%）、骨28例（66.7%）、肺 22例（52.4%）和肝 16例（38.1%）；35例（83.3%）出現2個或2個以上器官轉移，TNBC的病例有10例，所有患者既往均接受過蒽環和紫杉類藥物化療，并接受過二線以上方案化療。

1.3 治療方案

IFO 1.5 g/m2，1～5 d 靜脈滴注 3 h；美司鈉（Mesna）400 mg，靜脈推注， 于 IFO 靜滴時 1～5 d 為 0、4、8 h；1～3 d 靜脈滴注VP-16 100 mg/m2；每4周為1個療程，如果出現劑量限制性毒性可進行劑量調整，整個化療周期不超過6個療程。對于預計出現Ⅳ度中性粒細胞減少的風險超過20%的患者，化療后行預防性升白治療。

1.4 療效判定

有效性分析，療效評價參考RECIST1.0標準，所有病灶均消失為完全緩解（CR），靶病灶最長徑之和縮小不低于30%為部分緩解（PR），增加超過20%或出現新病灶為進展（PD），介于部分緩解與進展之間為穩定（SD）。緩解持續時間是指獲得CR或PR的患者從接受治療之時算起直到出現腫瘤進展。客觀緩解率（ORR）是指獲得CR與PR患者的比例。臨床獲益率是指獲得CR、PR與SD患者的比例。無進展時間（TTP）表示患者接受治療之時直到出現腫瘤進展或死亡。

1.5 毒性分級評價

參照常規毒性判定標準（NCI-CTC）[8]：包括心臟毒性、肺毒性、腎毒性等，將其分為0級、正常、正常/標準范圍內（WNL）、無。一級為輕度毒性，二級為中度毒性，三級為重度毒性，四級為不能活動，威脅生命的毒性，五級為死于毒性。

2 結果

2.1 臨床療效

42例患者接受的化療周期總數為213個療程，平均為5.1個療程；IFO的劑量強度為75%，VP-16的劑量強度為80%。42例均符合化療有效性及安全性分析，其中CR、PR、SD和PD分別是 3例 （7.1%）、8例 （19.1%）、13例 （30.9%）和 18例（42.9%）；ORR 為 26.2%（11/42）， 臨床獲益率為 57.1%（24/42），平均緩解持續時間為5.3個月，TTP為4.3個月。10例TNBC 患者，其 CR、PR、SD 和 PD 分別是 1例（10.0%）、3例（30.0%）、3 例（30.0%）和 3 例（30.0%），ORR 為 40.0%（4/10），臨床獲益率為70.0%（7/10），平均緩解持續時間為5.8個月，TTP為5.0個月。

2.2 毒副反應

IE聯合方案常見的毒副反應為血液學毒性，其中以3～4級中性粒細胞減少最常見（52.4%），其次是3～4級血小板減少（28.6%），血液學毒性是導致化療劑量強度下降及化療推遲的主要原因；而非血液毒性相對少見，大部分治療相關性毒副反應是輕中度，基本上可以耐受，見表1。未出現治療相關死亡。

表1 治療相關毒副反應總結（例）Tab.1 Summary of treatment-related adverse events（case）

3 討論

盡管乳腺癌早期篩查和術后輔助治療手段的不斷改進，復發轉移性乳腺癌仍然常見。蒽環及紫杉類藥物是乳腺癌最有效的藥物，單藥有效率為20%～40%，而聯合方案的有效率高達70%～80%[9]，常用于轉移性乳腺癌的一、二線化療。對于蒽環及紫杉耐藥的轉移性乳腺癌中，有效的化療方案很少，CECOG推薦對于蒽環及紫杉耐藥的轉移性乳腺癌，可選擇卡培他濱、吉西他濱、長春瑞濱及Ixabepilone單藥或聯合方案[10]。一項Ⅱ期臨床研究利用卡培他濱單藥治療對紫杉耐藥的轉移性乳腺癌，其有效率約為15%，無進展時間為3.5個月，其毒副反應為輕中度[11]。在本研究中，42例乳腺癌均對蒽環及紫杉類耐藥，且為多線治療后進展，IE聯合方案的有效率約為26.2%，無進展時間約為4.3個月，伴有明顯的血液學毒性。西班牙一項研究（吉西他濱與長春瑞濱聯合方案與長春瑞濱單藥比較）發現聯合方案的客觀緩解率 （36%vs 26%）、無進展時間（6.0個月vs 4.0個月）明顯高于單藥，而總生存沒有明顯優勢及更高的毒副反應[12]。另一項Ⅲ期臨床試驗證實Ixabepilone與卡培他濱聯合方案的客觀緩解率（35%vs 14%）、無進展時間（5.8個月vs 4.2個月）明顯高于卡培他濱單藥，同樣聯合方案的毒副反應更加明顯[13]。筆者發現以上兩個聯合方案的有效性高于本研究的IE方案。目前證據顯示聯合方案的緩解率及無進展時間明顯優于單藥，但兩者的總生存情況沒有差異，但聯合方案的毒副反應更加顯著[14]。因此，在晚期乳腺癌治療中，單藥序貫或聯合方案之間的選擇仍有較大爭議，在方案的選擇上，需要權衡所選方案的利與弊。對合并多個內臟器官轉移、全身癥狀明顯以及一般狀況好的患者，聯合方案是一個合理的選擇，因為能較快降低腫瘤負荷，減輕腫瘤相關癥狀及延緩進展。

目前，在乳腺癌中IFO的給藥方式仍有爭議。本研究IFO的用法是靜脈滴注3 h，其有效率約為26.2%，臨床獲益率為57.1%。Christian等[15]學者將IE方案中的IFO改為靜滴1 h，其客觀緩解率約為22%，臨床獲益率約為44%。而來自土耳其的研究將IE方案中的IFO改為持續靜滴24 h，其客觀緩解率約為23%，臨床獲益率約為51.3%[16]。來自肉瘤的研究顯示IFO靜脈滴注2～3 h比持續滴注更長時間的有效性更高[17]。盡管3個研究之間存在著差異，不能簡單地直接比較，但異環磷酰胺作為一種濃度依賴性細胞周期非特異性藥物，并且根據來自軟組織肉瘤的相關研究結果，筆者認為IFO靜滴3 h可能是一個更加合理的給藥方式，因為療效不降低，且患者負擔明顯減輕。

TNBC具有特殊的生物學特點，缺乏有效的治療靶點，目前缺乏有效的標準化療方案[2-3]。本實驗顯示在TNBC中，IE聯合方案的有效性似乎更高，其分子機制尚未明確。三陰乳腺癌是一種BRCA-1相關腫瘤，其存在DNA錯配修復缺陷，導致基因不穩定性，暗示其可能對某種化療藥物有效[5]。體外研究顯示烷化劑鉑類及絲裂霉素通過引起DNA雙鏈間交叉相連、VP-16通過引起DNA雙鏈斷裂在三陰乳腺癌中發揮有效的抗腫瘤作用[18-20]。筆者的研究進一步增加了IFO及VP-16在TNBC體外研究的證據，但需要更大規模的研究加以證實。

多線難治性乳腺癌常合并多個內臟器官轉移，一般狀態稍差，對聯合方案化療的耐受性可能降低。本研究顯示IE聯合方案的副反應主要是血液學毒性，表現在3～4級中性粒細胞減少，是IE方案劑量調整最主要的原因，IFO的劑量強度為75%，VP-16的劑量強度為80%。本試驗通過降低劑量強度、推遲化療時間及預防性升白細胞治療等提高聯合方案化療的耐受性。總體而言，IE聯合方案的毒副反應是可以管理的，但是增加了治療費用。

綜上所述，在多線難治性乳腺癌中，尤其是三陰乳腺癌，異環磷酰胺與依托泊苷聯合方案可能是一個有效的化療方案，并且其主要毒副反應是可管理的。

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