超微量肝素輔助治療微循環(huán)障礙疾病的療效觀(guān)察

梁大康 劉衛(wèi)周 曾少?gòu)?qiáng)

微循環(huán)是循環(huán)系統(tǒng)最基層的結(jié)構(gòu)和功能單位,微循環(huán)的基本功能是進(jìn)行血液和組織液之間的物質(zhì)交換。當(dāng)微循環(huán)的血流量與組織器官的代謝水平不相適應(yīng)時(shí)，組織器官的血液灌流量減少，將會(huì)直接影響各器官的生理功能，我們稱(chēng)之為微循環(huán)發(fā)生障礙。急性微循環(huán)障礙是各類(lèi)休克引起一系列臟器功能異常的共同病理基礎(chǔ)［1］。臨床上在各種休克誘因的情況下出現(xiàn)下列異常，可診斷為臟器有效循環(huán)灌注不足：①非心肺疾患所致的低氧血癥PaO2＜60mmHg或PaO2/FiO2＜300；②急性神志改變，持續(xù)1小時(shí)以上；③置尿管監(jiān)測(cè)尿量＜1ml/（kg.h），1小時(shí)以上；④高乳酸血癥（大于實(shí)驗(yàn)實(shí)高限值）［2］。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 自2010年3月～2011年5月在我院兒科及ICU住院符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)的微循環(huán)障礙病兒按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，剔除資料不全和存在出血傾向的患兒后共78人。兩組病例按小兒危重癥評(píng)分法又分為輕型組（危重癥評(píng)分＞80分）和重型組（危重癥評(píng)分≤80分）。患兒的資料如表1所示：兩組在性別、年齡、原發(fā)病、危重癥評(píng)分等資料在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

兩組在性別、年齡、原發(fā)病、小兒危重癥評(píng)分的差別均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

表1 符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的微循環(huán)障礙病例各項(xiàng)資料

1.2 治療方法 兩組病例均按膿毒性休克治療指南2008版給予充分液體復(fù)蘇(第1小時(shí)內(nèi)先生理鹽水20ml/kg，10～20min內(nèi)推注，評(píng)估心率、脈搏、血壓、毛細(xì)血管再充盈時(shí)間CRT等，若循環(huán)無(wú)明顯改善，再給予第2劑、第3劑，每劑均為10～20ml/kg，總量達(dá)到40～60ml/kg)；給氧及呼吸支持；應(yīng)用血管活性藥物(多巴胺、多巴分丁胺、654-2、腎上腺素等)；病因治療，盡早使用廣譜抗生素；當(dāng)疑有腎上腺皮質(zhì)功能不全或急性呼吸衰竭綜合征或出現(xiàn)兒茶酚胺抵抗時(shí)應(yīng)用小劑量皮質(zhì)激素。治療組在以上常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用肝素，4～6u/（kg.次），靜脈或皮下注射，好轉(zhuǎn)后減少注射次數(shù)直至停用，連用2～5天。兩組均定期監(jiān)測(cè)患兒的尿量、皮溫和CRT、精神狀態(tài)、乳酸值。分別于第24、48、72小時(shí)采血觀(guān)察PLT、PT、APTT、TT、Fbg、DD等指標(biāo)。并統(tǒng)計(jì)治療最后各自發(fā)生DIC個(gè)數(shù)、死亡率、平均住院時(shí)間。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) (1)精神狀態(tài)：小嬰兒由少吃少哭少動(dòng)變?yōu)榭摁[及食欲好轉(zhuǎn)，較大兒童由表情淡漠、反應(yīng)遲鈍變?yōu)樯袂榛顫妼?duì)答自如或由昏迷變?yōu)檩^輕的意識(shí)障礙甚至清醒為有效;(2)尿量由＜1ml/(kg·h)持續(xù)1小時(shí)以上變?yōu)榉€(wěn)定地＞1ml/(kg·h)為有效；(3)皮溫及CRT：由蒼白或花斑、CRT延長(zhǎng)＞2秒變?yōu)樽惚巢﹦?dòng)有力、皮膚紅潤(rùn)，皮溫暖和、CRT＜1秒為有效;(4)血乳酸：血乳酸下降到4mmol/L以?xún)?nèi)為有效。如果上述指標(biāo)均改善并混合靜脈血氧飽和度＞70%，我們認(rèn)為臟器有效灌注得到改善。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料用（±s）表示，均數(shù)的差異采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例數(shù)、百分率描述，采用x2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀及乳酸值

兩組分別在治療24、48、72小時(shí)后觀(guān)察到精神狀態(tài)、尿量、皮溫及CRT、及乳酸等指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)精神狀態(tài)在前48小時(shí)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但72小時(shí)后治療組好轉(zhuǎn)率優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.01)，尿量恢復(fù)三個(gè)時(shí)段的比較無(wú)差別，但可以看出24小時(shí)內(nèi)尿量的改善率比較高，可能與早期充分的液體復(fù)蘇有關(guān)，兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而皮溫、皮膚顏色及末梢循環(huán)恢復(fù)時(shí)間早期好轉(zhuǎn)率較少，48小時(shí)后治療組優(yōu)于后者，兩者差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，乳酸正常病例也隨著治療的進(jìn)行逐漸增多，兩組的差別后兩個(gè)時(shí)段有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。結(jié)果如表2所示。

表2 治療組和對(duì)照組各觀(guān)察指標(biāo)分別在24h、48h、72h三個(gè)時(shí)段有效例數(shù)的比較

表3 治療組和對(duì)照組三個(gè)時(shí)段血小板計(jì)數(shù)及PT、APTT的比較

表4 治療組和對(duì)照組三個(gè)時(shí)段TT、FIB、D-D的比較

2.2 凝血功能方面

血小板數(shù)量（PLT）三個(gè)時(shí)段的比較治療組均好于對(duì)照組(P＜0.01)，凝血酶原時(shí)間（Pt）及活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）治到72小時(shí)后差異才有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，凝血酶時(shí)間（TT）及D-二聚體量48小時(shí)后的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，但兩組三個(gè)時(shí)段纖維蛋白原（FIB）的比較均無(wú)差別(P＞0.05)，結(jié)果如表3、表4所示。

2.3 病情轉(zhuǎn)歸方面

治療組與對(duì)照組DIC的發(fā)生率分別為28.9%、45%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，死亡率為21.1%、42.5%，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在平均出院時(shí)間上兩組比較有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），結(jié)果如表5所示。

表5 治療組與對(duì)照組DIC的例數(shù)、死亡例數(shù)及平均出院時(shí)間的比較

3 討論

組織灌注不良，微循環(huán)障礙是各種休克引起臟器功能損害的共同病理基礎(chǔ)，而休克的發(fā)生發(fā)展是全身炎癥反應(yīng)、凝血/纖溶系統(tǒng)障礙和免疫功能紊亂等諸多因素相互作用的結(jié)果［3］，凝血障礙不僅是膿毒血癥的并發(fā)癥或嚴(yán)重結(jié)局，而且是貫穿休克的全過(guò)程，是引起DIC及多系統(tǒng)臟器功能衰竭（MSOF）的關(guān)鍵因素，使用抗凝治療可以降低嚴(yán)重膿毒血癥的病死率已得到證實(shí)。肝素是一種抗凝劑，通過(guò)提高抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的活性而起作用，并有減輕水腫、低氧血癥等的抗炎作用，同時(shí)因?yàn)閹Т罅康呢?fù)電荷阻止血小板及紅細(xì)胞粘附聚集，降低血液粘稠度，改善微循環(huán)。對(duì)阻止微血栓的形成及多器官灌注障礙，防治進(jìn)一步發(fā)展為DIC及多臟器功能障礙綜合征（MODS）有重要意義［4］。

使用超微量是因?yàn)楦嗡厥峭ㄟ^(guò)AT-Ⅲ而起作用，循環(huán)使用本身不被消耗，有學(xué)者證實(shí)中和1∪的xa比中和1∪的凝血酶所需的肝素少70倍，所以小劑量的肝素足夠。而且DIC時(shí)各凝血因子水平低下，劑量大有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)［5］。

本項(xiàng)研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用超微量肝素，與常規(guī)治療組比較，發(fā)現(xiàn)除尿量外，精神狀態(tài)、皮溫及CRT、及乳酸等指標(biāo)在治療48或72小時(shí)后改善得更顯著，而在凝血各項(xiàng)指標(biāo)上除Fbg外PLT、PT、APTT、TT及DD的比較差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在充分的液體復(fù)蘇、血管活性物質(zhì)、抗感染等基礎(chǔ)上早期使用肝素可及時(shí)地抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活，提高抗凝能力及促進(jìn)纖溶的恢復(fù)，抑制大量的纖維蛋白形成及微血管血栓形成，有效地阻止廣泛的器官栓塞、壞死，防止進(jìn)一步發(fā)展為MODS［6］。本項(xiàng)研究雖然DIC發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與對(duì)照組相比病死率低，平均出院時(shí)間短，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步佐證了肝素有阻礙MSOF的發(fā)生，改善預(yù)后的觀(guān)點(diǎn)。通過(guò)兩組PLT、PT、APTT、TT、Fbg及DD指標(biāo)的觀(guān)察，凝血功能非但沒(méi)變壞相反有所好轉(zhuǎn)，并沒(méi)有增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，可能與肝素阻止凝血初期凝血因子的激活，阻斷凝血酶的形成，阻礙纖維蛋白原變成纖維蛋白，從而使凝血因子消耗減少有關(guān)。

綜上所述，我們認(rèn)為在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用超微量肝素有助于臨床癥狀的恢復(fù)，減輕凝血因子的激活，提高抗凝能力及促進(jìn)纖溶的恢復(fù)，抑制微血管血栓的形成，阻止廣泛的器官栓塞、壞死，阻礙MSOF的發(fā)生，從而改善預(yù)后。

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［6］楊樹(shù)杰，易海英，甘斌.超微劑量肝素早期治療新生兒膿毒癥的療效探討[J].武漢大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）,2010,31：657-658.