超微量肝素輔助治療微循環障礙疾病的療效觀察

梁大康 劉衛周 曾少強

微循環是循環系統最基層的結構和功能單位,微循環的基本功能是進行血液和組織液之間的物質交換。當微循環的血流量與組織器官的代謝水平不相適應時，組織器官的血液灌流量減少，將會直接影響各器官的生理功能，我們稱之為微循環發生障礙。急性微循環障礙是各類休克引起一系列臟器功能異常的共同病理基礎［1］。臨床上在各種休克誘因的情況下出現下列異常，可診斷為臟器有效循環灌注不足：①非心肺疾患所致的低氧血癥PaO2＜60mmHg或PaO2/FiO2＜300；②急性神志改變，持續1小時以上；③置尿管監測尿量＜1ml/（kg.h），1小時以上；④高乳酸血癥（大于實驗實高限值）［2］。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 自2010年3月～2011年5月在我院兒科及ICU住院符合上述診斷標準的微循環障礙病兒按隨機數字表法隨機分為治療組和對照組，剔除資料不全和存在出血傾向的患兒后共78人。兩組病例按小兒危重癥評分法又分為輕型組（危重癥評分＞80分）和重型組（危重癥評分≤80分）。患兒的資料如表1所示：兩組在性別、年齡、原發病、危重癥評分等資料在統計學上的差異無統計學意義(P＞0.05)。

兩組在性別、年齡、原發病、小兒危重癥評分的差別均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

表1 符合診斷標準的微循環障礙病例各項資料

1.2 治療方法 兩組病例均按膿毒性休克治療指南2008版給予充分液體復蘇(第1小時內先生理鹽水20ml/kg，10～20min內推注，評估心率、脈搏、血壓、毛細血管再充盈時間CRT等，若循環無明顯改善，再給予第2劑、第3劑，每劑均為10～20ml/kg，總量達到40～60ml/kg)；給氧及呼吸支持；應用血管活性藥物(多巴胺、多巴分丁胺、654-2、腎上腺素等)；病因治療，盡早使用廣譜抗生素；當疑有腎上腺皮質功能不全或急性呼吸衰竭綜合征或出現兒茶酚胺抵抗時應用小劑量皮質激素。治療組在以上常規治療的基礎上加用肝素，4～6u/（kg.次），靜脈或皮下注射，好轉后減少注射次數直至停用，連用2～5天。兩組均定期監測患兒的尿量、皮溫和CRT、精神狀態、乳酸值。分別于第24、48、72小時采血觀察PLT、PT、APTT、TT、Fbg、DD等指標。并統計治療最后各自發生DIC個數、死亡率、平均住院時間。

1.3 療效判定標準 (1)精神狀態：小嬰兒由少吃少哭少動變為哭鬧及食欲好轉，較大兒童由表情淡漠、反應遲鈍變為神情活潑對答自如或由昏迷變為較輕的意識障礙甚至清醒為有效;(2)尿量由＜1ml/(kg·h)持續1小時以上變為穩定地＞1ml/(kg·h)為有效；(3)皮溫及CRT：由蒼白或花斑、CRT延長＞2秒變為足背博動有力、皮膚紅潤，皮溫暖和、CRT＜1秒為有效;(4)血乳酸：血乳酸下降到4mmol/L以內為有效。如果上述指標均改善并混合靜脈血氧飽和度＞70%，我們認為臟器有效灌注得到改善。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行分析。計量資料用（±s）表示，均數的差異采用t檢驗。計數資料用例數、百分率描述，采用x2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床癥狀及乳酸值

兩組分別在治療24、48、72小時后觀察到精神狀態、尿量、皮溫及CRT、及乳酸等指標，發現精神狀態在前48小時差異無統計學意義，但72小時后治療組好轉率優于對照組(P＜0.01)，尿量恢復三個時段的比較無差別，但可以看出24小時內尿量的改善率比較高，可能與早期充分的液體復蘇有關，兩組的差異無統計學意義(P＞0.05)，而皮溫、皮膚顏色及末梢循環恢復時間早期好轉率較少，48小時后治療組優于后者，兩者差異有顯著統計學意義(P＜0.01)，乳酸正常病例也隨著治療的進行逐漸增多，兩組的差別后兩個時段有顯著統計學意義(P＜0.01)。結果如表2所示。

表2 治療組和對照組各觀察指標分別在24h、48h、72h三個時段有效例數的比較

表3 治療組和對照組三個時段血小板計數及PT、APTT的比較

表4 治療組和對照組三個時段TT、FIB、D-D的比較

2.2 凝血功能方面

血小板數量（PLT）三個時段的比較治療組均好于對照組(P＜0.01)，凝血酶原時間（Pt）及活化部分凝血活酶時間（APTT）治到72小時后差異才有統計學意義(P＜0.01)，凝血酶時間（TT）及D-二聚體量48小時后的差異有統計學意義(P＜0.05)，但兩組三個時段纖維蛋白原（FIB）的比較均無差別(P＞0.05)，結果如表3、表4所示。

2.3 病情轉歸方面

治療組與對照組DIC的發生率分別為28.9%、45%，差異無統計學意義(P＞0.05)，死亡率為21.1%、42.5%，兩者差異有統計學意義（P＜0.05），而在平均出院時間上兩組比較有顯著統計學意義（P＜0.01），結果如表5所示。

表5 治療組與對照組DIC的例數、死亡例數及平均出院時間的比較

3 討論

組織灌注不良，微循環障礙是各種休克引起臟器功能損害的共同病理基礎，而休克的發生發展是全身炎癥反應、凝血/纖溶系統障礙和免疫功能紊亂等諸多因素相互作用的結果［3］，凝血障礙不僅是膿毒血癥的并發癥或嚴重結局，而且是貫穿休克的全過程，是引起DIC及多系統臟器功能衰竭（MSOF）的關鍵因素，使用抗凝治療可以降低嚴重膿毒血癥的病死率已得到證實。肝素是一種抗凝劑，通過提高抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）的活性而起作用，并有減輕水腫、低氧血癥等的抗炎作用，同時因為帶大量的負電荷阻止血小板及紅細胞粘附聚集，降低血液粘稠度，改善微循環。對阻止微血栓的形成及多器官灌注障礙，防治進一步發展為DIC及多臟器功能障礙綜合征（MODS）有重要意義［4］。

使用超微量是因為肝素是通過AT-Ⅲ而起作用，循環使用本身不被消耗，有學者證實中和1∪的xa比中和1∪的凝血酶所需的肝素少70倍，所以小劑量的肝素足夠。而且DIC時各凝血因子水平低下，劑量大有增加出血的風險［5］。

本項研究在常規治療基礎上加用超微量肝素，與常規治療組比較，發現除尿量外，精神狀態、皮溫及CRT、及乳酸等指標在治療48或72小時后改善得更顯著，而在凝血各項指標上除Fbg外PLT、PT、APTT、TT及DD的比較差異亦有統計學意義。在充分的液體復蘇、血管活性物質、抗感染等基礎上早期使用肝素可及時地抑制炎癥介質的釋放，減輕凝血級聯反應的激活，提高抗凝能力及促進纖溶的恢復，抑制大量的纖維蛋白形成及微血管血栓形成，有效地阻止廣泛的器官栓塞、壞死，防止進一步發展為MODS［6］。本項研究雖然DIC發生率差異無統計學意義，但與對照組相比病死率低，平均出院時間短，兩者比較差異有統計學意義，進一步佐證了肝素有阻礙MSOF的發生，改善預后的觀點。通過兩組PLT、PT、APTT、TT、Fbg及DD指標的觀察，凝血功能非但沒變壞相反有所好轉，并沒有增加出血的風險，可能與肝素阻止凝血初期凝血因子的激活，阻斷凝血酶的形成，阻礙纖維蛋白原變成纖維蛋白，從而使凝血因子消耗減少有關。

綜上所述，我們認為在常規治療的基礎上加用超微量肝素有助于臨床癥狀的恢復，減輕凝血因子的激活，提高抗凝能力及促進纖溶的恢復，抑制微血管血栓的形成，阻止廣泛的器官栓塞、壞死，阻礙MSOF的發生，從而改善預后。

［1］何征宇,皋源,王祥瑞，等.早期液體復蘇綜合治療感染性休克的臨床觀察[J].臨床麻醉雜志,2008,224：11-12.

［2］胡亞美，江載芳.諸福棠實用兒科學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2002：2520-2521.

［3］姚詠明，孟海東.嚴重膿毒血癥抗凝治療的新認識[J].中華兒科雜志,2006,44：569-571.

［4］劉春峰.凝血障礙在重癥膿毒血癥發病機制中的作用與治療對策[J].中國實用兒科雜志,2007,22：563-566.

［5］袁壯.危重患兒DIC與肝素治療的進展[J].小兒急救醫學,2001,8：203.

［6］楊樹杰，易海英，甘斌.超微劑量肝素早期治療新生兒膿毒癥的療效探討[J].武漢大學學報（醫學版）,2010,31：657-658.