恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化36例

王 臺 陜西省延安大學附屬醫院 (延安 716000)

慢性乙型肝炎患者發生肝硬化的估計年發生率為2.1%[1]。其病理學基礎是肝纖維化。目前認為,肝纖維化過程是肝星狀細胞在各種損肝因素持續刺激下被激活,大量合成細胞外基質在肝內沉積引起肝小葉結構改變的病理過程[2,3]。對慢性乙型肝炎患者給予抗病毒治療是延續和阻止肝纖維化的關鍵措施。恩替卡韋臨床應用起效快,耐藥突變率低,目前已逐漸被臨床應用。復方鱉甲軟肝片已被證實可有效緩解肝纖維化及早期肝硬化的進展[4]。我科 2007年1月～2008年5月應用恩替卡韋聯合復方鱉甲軟肝片治療慢性乙型肝炎肝纖維化患者,取得了較好的療效,現報道如下。

臨床資料 選擇我科門診和住院治療的慢性乙型肝炎患者 66例,隨機分為治療組 36例,對照組 30例,其中男35例,女31例;年齡27歲～59歲,平均年齡40.2歲。診斷符合2000年西安會議制定的病毒性肝炎防治方案的標準[5],排除合并其它肝炎病毒感染或其他肝臟疾病,HBV-DNA＞ 1.0×104copies/m L。兩組患者在性別、年齡、實驗室檢查指標方面經統計學處理差異無顯著性,具有可比性。

治療方法 對照組患者給予恩替卡韋(國藥準字H20052237)0.5mg口服,1次 /d;聯合用藥組在口服恩替卡韋的同時給予復方鱉甲軟肝片 (國藥準字Z19991011),藥物組成:鱉甲、莪術、赤芍、當歸、三七、黨參、黃芪、紫河車、冬蟲夏草、板藍根、連翹。4片 /次,3次 /d,療程均為 48周。

療效標準 顯效:臨床癥狀(腹脹、乏力、納差、惡心、嘔吐等)體征消失,肝腎功能恢復正常,血清肝纖維化指標(PCⅢ、HA、LA等)中任兩項測定值較治療前下降≥80%;B超指標:門靜脈內徑和脾厚度恢復正常,HBV-DNA陰轉;有效:臨床癥狀明顯減輕,體征改善,腎功能正常,肝功能改善,血清纖維化指標中有任何兩項測定值較治療前下降≥40%;B超指標:門靜脈內徑或脾厚度縮小,HBV-DNA下降兩個對數值;無效:未達到有效標準或惡化。

治療結果 治療前后療效觀察 見表1。

表1 治療組與對照組療效比較 [n(%)]

治療前后的血清 HA、LN、PCⅢ測定結果比較見表2。

表2 兩組患者治療前后的肝纖維化指標(±s)的比較

表2 兩組患者治療前后的肝纖維化指標(±s)的比較

注:與本組治療前比較,△ P＜0.01,▲ P＜0.05;與同期對照組治療后比較 ,◇ P ＜0.05。

組別 時間 n HA(ng/ml) LN(ng/mL) PCⅢ (ng/mL)治療組 治療前 36 365.9± 98.2 268.7± 65.2 256.2±69.1治療后 132.1± 57.9△◇ 120.2± 38.3△◇ 120.2± 65.2△◇對照組 治療前 30 342.9±102.7 261.9±57.2 241.2±89.1治療后 257.2± 90.2▲ 159.2± 40.2▲ 190.3± 79.2▲

B超觀察肝門靜脈內徑及脾厚度的單項指標結果見表3。

表3 肝門靜脈內徑及脾厚度參數(±s)的比較

表3 肝門靜脈內徑及脾厚度參數(±s)的比較

注:與治療前比較,△ P＜0.05;與對照組比較,▲ P＜0.05。

組別 時間 n 門靜脈內徑(cm) 脾厚(cm)治療組治療前 36 1.4± 0.1 3.7± 0.8治療后 1.2± 0.2△▲ 3.2±0.4△▲對照組治療前 30 1.4±0.2 3.8±0.6治療后 1.3± 0.2 3.7± 0.6

討 論 慢性乙型肝炎肝纖維化是由于多種損肝因素引起肝臟星狀細胞 (HSC)激活,細胞外基質(ECM)過度生成,使膠原降解減少而大量堆積所致。本病易演變成肝硬化,故抗纖維化治療十分重要[5,6]。肝臟的病理活檢為診斷肝纖維化的金標準,但因穿刺部位不同會使診斷有差異及患者大多難以接受,故未普及。而 HA、LN、PCⅢ可反映肝細胞外基質的增生及肝纖維化的程度,其動態變化同時可反映臨床療效。所以,此項檢查的意義已被臨床認可。

祖國醫學認為,慢性肝炎常因濕熱邪毒傷及肝脾,久病體虛傷腎,三臟邪氣留戀,造成氣結血瘀、阻于肝絡、積聚而成瘕。復方鱉甲軟肝片中的鱉甲屬蟲類搜剔藥,長于滋陰潛陽,軟堅散結;當歸味甘辛,活血止痛;莪術味辛,破血行氣,消積止痛;三七化瘀活血止痛;赤芍清熱涼血、散瘀止痛。以上 5味藥皆具通絡作用。同時,輔以冬蟲夏草、紫河車益腎填精;黨參、黃芪健脾益氣;佐以板蘭根、連翹清熱解毒。 12味藥合用,既可扶正祛邪,又具活血化瘀之功效。

動物實驗證實[7],復方鱉甲軟肝片對肝纖維化早期有明顯阻斷作用,并有抑制肝星狀細胞繁殖,減少膠原蛋白合成,降低膠原蛋白在 Diss腔過量沉積的作用。臨床研究提示其有效降低血清HA、LN、PCⅢ ,有效縮小門脈寬度和脾臟厚度,改善門脈壓,并阻止肝硬化失代償的發生[8]。

恩替卡韋屬鳥嘌呤核苷類藥物,進入人體后能有效地轉變成磷酸化三磷酸鹽,三磷酸恩替卡韋在細胞內的半衰期長達15小時,通過與 HBV逆轉率的自然底物 dGT P競爭結合相同位點,作用于病毒逆轉錄的啟動、前基因信使 RNA的逆轉錄和 HBVDNA正鏈的合成,終止DNA鏈的延伸和病毒復制[9]。

筆者體會將兩種藥物聯用,從理論到臨床都證實,在有效抗病毒的同時,能降低血清 HA、LN、PCⅢ指標,縮小門靜脈內徑和脾臟厚度、改善門脈壓,延緩和阻止疾病向肝硬化失代償期發展,療效尚可,是防治乙型病毒性肝炎肝纖維化的重要手段之一。

[1]中華醫學會肝病學分會和感染病學分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].實用肝臟病雜志,2006,9:8-18.

[3]M ARQUEZ-AGuIRRE A, SANDOV ALRODRIGUEZA,GONZALEZ CUEVAS J,et al.Adenoviral delivery of dominant-negative transforming growth factor teta trpeⅡ receptor up-regulates transoriptional repressor SKI-like oncogone,decreases matrixmetalloproteinase 2 in hepatic stellate ceu and prevents liver fibrosis in rats[J],J Gent Med,2009,11(3):207-219.

[4]賈繼東 ,王寶恩.肝纖維化的中醫藥治療 [J].中華肝臟病雜志,2001,9(2):120.

[5]曾民德.肝纖維化治療對策[J].中華肝臟病雜志,2001,9(2):68-69.

[6]賈繼東 ,王寶恩.肝纖維化的中醫藥治療 [J].中華肝臟病雜志,2001,9(2):120.

[7]楊艷宏,陳樣明,朱善濟.復方鱉甲軟肝片對大鼠CCL4肝纖維化模型療效研究[J].中國感染控制雜志,2003,10(4):149-151.

[8]高廣甫,楊 萱.復方鱉甲軟肝片治療肝纖維化臨床研究 [J].臨床肝膽病雜志 ,2005,21(6):375-376.

[9]呂 瑩,張臺卿.恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的研究現狀 [J].世界感染雜志 ,2007,7(2):153-156.