進展期非小細胞肺癌二線治療中單藥化療與聯合化療比較的Meta分析

侯小華 董桂蘭

非小細胞肺癌(NSCLC)是臨床常見惡性腫瘤，多數患者就診時已屬中晚期，喪失手術治療時機，化療成為其主要治療手段［1］。以鉑類為基礎的化療方案已成為NSCLC的標準治療方案［2］，但一線治療后出現進展或者復發，因此大部分的患者需進行二線治療。一線治療中聯合化療方案較單藥治療可提高治療效果和患者生存率。在二線治療中是否如此目前還不清楚。本研究通過Meta分析，評價二線治療中聯合化療方案和單藥治療方案在治療進展期NSCLC的臨床療效和不良反應，為進展期NSCLC個體化治療方案的制定和選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 (1)納入標準:①研究類型:隨機對照試驗。②研究對象:所有病例經病理檢查證實為Ⅲ ～ⅣNSCLC;年齡≥18歲，無性別差異;體力狀態評分為0～2;治療前至少接受過1個周期的化療;治療前無化療禁忌證，肝腎功能、心電圖正常。(2)排除標準:NSCLC患有其他非腫瘤疾病或不能耐受化療者。

1.2 評價指標 總緩解率、1年生存率以及不良反應的發生率。根據RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)標準分為:完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)、病情穩定(stable disease，SD)和病情進展(progression disease，PD)。總緩解率(response rate，RR)等于完全緩解與部分緩解率之和(CR+PR)。

1.3 檢索及評估要求

1.3.1 檢索策略:通過計算機進行文獻檢索，英文檢索詞為“non small cell lung cancer or NSCLC，second line treatment”，中文檢索詞為“非小細胞肺癌，二線治療”，2010年4月分別在Pubmed、中國生物醫學數據庫中進行檢索，檢索范圍限定在臨床試驗，并對入選的參考文獻進行擴大檢索。

1.3.2 質量評價:對所有符合入選標準的RCT試驗根據Jadad評分法［12］進行質量評價:①采用何種隨機分配方法，方法是否正確;②是否進行分配隱藏，方法是否正確;③是否采用盲法;④有無失訪和退出，是否采用意向性分析(intent-to treat，ITT)。

2 結果

2.1 檢索結果 按照上述納入標準和排除標準檢索到的各項研究進行質量評估，有6項研究納入Meta分析，1篇中文文獻，其余為英文文獻。見表1。

表1 納入Meta分析六項研究的基本資料

2.2 初步分析結果 對所納入的研究用RevMan 4.2軟件進行1年生存率、總緩解率和不良反應Meta分析，用相對危險度(relative risk，RR)來分析總緩解率和1年生存率，用優勢比(odds ratio，OR)來分析不良反應發生率，定義雙側界值P＜0.05為差異有統計學意義。圖中橫線/菱形與垂直線相交則表明不同治療措施之間差異無統計學意義。如果RR＞1，表示聯合治療總緩解率或1年生存率高于單藥治療，反之亦然;如果OR＞1，表示聯合治療不良反應發生率更高，反之亦然。本分析有6個研究入圍，聯合化療組329例，單藥治療組331例。單藥治療組與聯合治療組1年生存率差異無統計學意義(P＞0.05)，見圖1;聯合治療組總緩解率優于單藥治療組(P＜0.05)，見圖2。關于不良反應聯合治療方案組3～4級惡心嘔吐發生率高于單藥治療方案，而對于3～4級貧血、中性粒細胞減少、血小板減少以及乏力的發生率，兩種方案之間的差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表2。

圖1 單藥化療與聯合化療二線治療進展期非小細胞肺癌1年生存率的Meta分析

圖2 單藥化療與聯合化療二線治療進展期非小細胞肺癌總緩解率的Meta分析

表2 單藥化療與聯合化療二線治療進展期NSCLC的部分3～4級不良反應

2.3 異質性分析和模型的選擇 每個分析均行異質性檢驗，并定義雙側P＜0.05為存在異質性。如果是同質的用固定效應模型(fixed effect model)分析;如果存在異質性，則用DerSimonian and Laird法隨機效應模型(random effectmodel)分析，并對可能導致異質性的因素進行亞組分析或敏感性分析。用漏斗圖來分析發表性偏倚。見圖3。

圖3 單藥化療與聯合化療二線治療進展期NSCLC的漏斗圖

3 討論

許多NSCLC患者一線治療失敗后身體狀態還較好，可以繼續接受二線治療，而合理的二線治療方案對患者生活質量的改善和生存率的提高有重要意義。目前，有多種化療藥物供非小細胞肺癌的二線治療選擇如多西紫杉醇、依立替康、拓撲替康、培美曲塞、吉非替尼、紫杉醇、吉西他濱和長春瑞濱等。

一線治療中聯合用藥方案治療效果優于單藥治療方案［9］。據此推斷，在二線治療中聯合用藥方案治療效果是否也優于單藥治療方案。目前有一些研究對NSCLC二線治療中聯合用藥方案與單藥治療方案的治療效果進行比較分析，但這些研究多為小樣本研究，不能有效區分兩種治療方案臨床治療效果的一些潛在的差別。Meta分析可以對相同研究目的的多個獨立研究結果進行一個系統的定量的統計學綜合分析，它強調對效應量合并，得到一個定量的合并結果。

本研究對6項隨機對照研究進行Meta分析，總共679例患者，排除19例不合要求者，660例患者納入研究，聯合治療329例，單獨用藥組331例，全部患者都有病理診斷，隨機分組都有分層配對，在年齡、性別、身體狀況和腫瘤分期等方面都有嚴格配對。本研究顯示聯合用藥組的緩解率高于單獨用藥組，二者之間差異有統計學意義(P＜0.05)，但這種局部控制的改善并沒有提高患者的遠期生存，兩種治療方案中1年生存率差異無統計學意義(P＞0.05)。關于不良反應方面，聯合用藥組消化系統癥狀3～4級惡心嘔吐高于單藥治療組，而因骨髓抑制導致3～4級白細胞下降、3～4級血小板下降、3～4級貧血以及3～4級乏力等癥狀差異無統計學意義(P＞0.05)。

由于納入研究的文獻質量高低不齊，可能存在測量偏倚、選擇偏倚，實施偏倚;另外各個隨機對照試驗用藥方案、用藥劑量、用藥時間也不同，這些都導致了研究的局限性。在兩種治療方案孰優孰劣不能確定的情況下，臨床治療中要根據患者的具體情況，權衡各方案的利弊，選出不良反應小、患者能耐受的治療方案，使患者獲得最大收益。

在本研究沒有涉及到療效費用問題，但可以推測，隨著聯合用藥以及伴隨的不良反應增加，必然導致相關治療費用增加。因此，在療效相同的條件下，治療的不同反應以及相關費用會成為臨床醫生和患者考慮的重點問題。

1 Novello S，Le Chevalier T.Chemotherapy for non-small-cell lung cancer.Early-stage disease.Oncol(Williston Park)，2003，17:357-364.

2 Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative Group.Chemotherapy in nonsmall cell lung cancer:A meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials.BMJ，1995，311:899-909.

3 Gebbiaa V，Gridelli C，Verusioc C，et al.Weekly docetaxel vs.docetaxelbased combination chemotherapy as second-line treatment of advanced non-small-cell lung cancer patients The DISTAL-2 randomized trial.Lung Cancer，2009，63:251-258.

4 V Georgoulias，C Kouroussis，A Agelidou，et al.Irinotecan plus gemcitabine vs irinotecan for the second-line treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer pretreated with docetaxel and cisplatin:a multicentre，randomised，phase II study.British Journal of Cancer，2004，91:482-488.

5 FM Wachters，HJM Groen，B Biesma，et al.A randomised phase II trial of docetaxel vs docetaxel and irinotecan in patients with stage IIIb-IV nonsmall-cell lung cancer who failed first-line treatment.British Journal of Cancer，2005，92:15-20.

6 Georgoulias V，Agelidou A，K Syrigos，et al.Second-line treatment with irinotecan plus cisplatin vs cisplatin of patients with advanced non-smallcell lung cancer pretreated with taxanes and gemcitabine:a multicenter randomised phase II study.British Journal of Cancer，2005，93:763-769.

7 Pectasides D，Pectasides M，Farmakis D，et al.Comparison of docetaxel and docetaxel-irinotecan combination as second-line chemotherapy in advanced non-small-cell lung cancer:a randomized phase II trial.Annals of Oncology，2005，16:294-299.

8 崔成旭，張湘茹，朱允中，等.多西他賽聯合異環磷酰胺方案與多西他賽單藥方案二線治療晚期非小細胞肺癌.中國癌癥雜志，2006，16:855-858.

9 Delbaldo C，Michiels S，Syz N，et al.Benefits of adding a drug to a singleagent or a 2-agent chemotherapy regimen in advanced non-small-cell lung cancer:A meta-analysis.JAMA，2004，292:470-484.