兩種參考值用于診斷妊娠期婦女甲狀腺功能的比較研究*

楊鶴超 錢 明 丁文娟 Mehari Gebre-Medhin 閻玉芹 陳祖培

婦女妊娠期甲狀腺功能狀況對其子女的智力和精神運動正常發育起著重要的作用，及時診治孕婦甲狀腺疾病能防止危害的發生[1]。然而，健康妊娠婦女在不同妊娠階段甲狀腺激素水平呈現特殊的生理性變化，故采用普通非妊娠甲狀腺激素參考值范圍（成人標準）判斷孕婦并不合適，研制適合妊娠婦女的標準非常必要。目前，針對特定公司生產的檢測試劑盒，閻玉芹等[2]已經研制出正常孕婦各妊娠期的甲狀腺激素參照標準（閻氏標準）。故本研究采用此標準，并應用相同的檢測試劑盒，以新疆阿克蘇地區妊娠早、中、晚期的孕婦為研究對象，驗證閻氏標準。

表1 各妊娠期TSH、FT4含量比較

1 對象與方法

1.1 研究對象 調查新疆維吾爾自治區阿克蘇地區拜城、烏什2個縣的察爾齊、大橋、米吉克、托克遜、溫巴什、牙滿蘇、阿克托海、火箭和依麻木共9個鄉。對該地區孕婦進行入戶調查，調查時間從2008年11月—2010年5月。納入標準：維吾爾族、農民、年齡18~35歲、本地居住1年以上、自述沒有嚴重的臨床疾病、簽署知情同意書。最終共獲得有效樣本893例，占當地同期孕婦總數的73.4%，其中235例孕婦能夠連續追蹤2個相鄰的妊娠時段（早~中期或中~晚期，約3個月），并接受甲狀腺激素檢測。所有樣本中，妊娠早（0~13周）、中（14~27周）、晚期（28~40周）分別為181例、373例和339例。在比較2種參考標準時，以符合率和Kappa值為評價指標。

1.2 實驗室檢測指標 采集研究對象靜脈血標本，分離血清，靜置-70℃保存待測。促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和游離甲狀腺素（free thyroxin，FT4）采用德國Bayer自動化學發光免疫測定儀（ACS:180）及其診斷試劑盒，由天津醫科大學總醫院特檢中心完成檢測工作。

1.3 TSH、FT4正常值參考范圍 由 天津醫科大學總醫院特檢中心提供成人參考值范圍，其中血清TSH為0.3~5.0 mIU/L，FT4為11.5~23.5 pmol/L。閻氏標準按早中晚孕期分別制定，妊娠早期TSH 0.05~4.5 mIU/L，FT411.8~21.0 pmol/L；妊娠中期分別為0.03~4.5 mIU/L，10.6~17.6 pmol/L；妊娠晚期分別為0.5~4.5 mIU/L，9.2~16.7 pmol/L。亞臨床甲狀腺功能減退（亞甲減）的診斷標準為TSH高于正常值范圍的上限，同時，FT4在正常范圍。甲狀腺功能減退（甲減）診斷標準為TSH高于正常上限，且FT4低于正常值下限。單純低游離甲狀腺素血癥（低T4血癥）是指TSH在正常范圍內，FT4低于正常值下限。

1.4 統計學處理 運用SPSS 11.5進行統計分析，正態分布的計量資料采用均數±標準差（±s）表示，非正態分布的計量資料采用中位數（M）和P25、P75表示。對早中晚期血清TSH、FT4水平進行單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。2種標準診斷的患病率比較應用McNemar方法進行χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各妊娠期孕婦TSH、FT4比較 妊娠早期TSH低于妊娠中期和晚期，差異有統計學意義（P<0.01），而妊娠中、晚期TSH水平差異無統計學意義。FT4在妊娠早期水平高于妊娠中、晚期水平（P<0.01），在妊娠中、晚期水平差異無統計學意義，見表1。

2.2 2種標準對孕婦亞甲減的患病率及對標準的評價 閻氏標準和成人標準診斷亞甲減的患病率分別為10.5%（94/893）和7.5%（67/893），妊娠早、中、晚3期總患病率差異有統計學意義（χ2=4.977，P=0.026）。妊娠早、中、晚期成人標準診斷該病的患病率（3.9%、7.2%和9.7%）低于閻氏標準的診斷結果（6.6%、9.4%和13.9%），見表2。

2.3 2種標準對低FT4血癥的患病率及對標準的評價 閻氏標準和成人標準診斷單純低FT4血癥的患病率分別為2.6%（23/893）和11.0%（98/893），差異有統計學意義（χ2=49.866，P<0.001）。妊娠早、中、晚期成人標準診斷的患病率分別為5.0%、12.3%和12.7%；閻氏標準診斷的患病率分別為6.6%、3.0%和0。符合率和Kappa值隨孕齡的增加而逐漸降低，直至妊娠晚期Kappa值降為0，見表3。

表2 2種標準診斷妊娠各期亞甲減結果比較

表3 2種標準診斷妊娠各期低FT4血癥結果比較

2.4 2種標準對妊娠各期甲減的患病率及對標準的評價 閻氏標準和成人標準診斷甲減的患病率分別為0.6%（5/893）和1.1%（10/893），2種標準診斷妊娠婦女甲減的患病率總體上的差異無統計學意義（χ2=1.681，P=0.195），見表4。

表4 2種標準診斷妊娠各期甲減結果比較

2.5 2種標準前后2次診斷的一致性比較 采用閻氏標準在相鄰2個妊娠期對同一孕婦進行診斷，結果表明閻氏標準前后2次診斷的一致性達到中度一致，其診斷結果具有一定的穩定性。而按成人標準前后2次診斷結果的一致性較低，見表5。

表5 2種標準前后2次診斷的一致性比較

3 討論

妊娠期間母體甲狀腺激素對維持胎兒正常腦發育，特別是對主管語言、聽覺和智力的大腦皮質的發育尤其重要。胎兒早期甲狀腺尚無功能，24孕周之后才開始分泌甲狀腺激素，后水平逐步升高。此前，完全依賴于母體供給。之后，母親甲狀腺激素仍在影響胎兒的發育。妊娠婦女出現甲減會影響其子女智力和精神運動的正常發展[3]。近年來，妊娠期亞甲減和低T4血癥對胎兒腦發育影響受到廣泛的關注[4]。對妊娠期甲狀腺功能異常的母親進行早期（孕期前4個月）治療可以減少甚至避免其對子女腦發育的損傷[5]。由于妊娠婦女甲狀腺激素具有獨特的生理變化，成人標準已不適合妊娠婦女，制定不同妊娠時段的參考值有助于減少對妊娠婦女甲狀腺功能異常的漏診和誤診，從而為臨床治療提供可靠依據。

妊娠早期婦女體內人絨毛膜促性腺激素(hCG)明顯升高，其與TSH有相同的α亞單位，以及相似的β亞單位和受體亞單位，產生類TSH作用，從而使孕婦的TSH分泌受到抑制。TSH水平在妊娠早期最低，中期以后逐漸回升。本研究顯示妊娠3個時期TSH水平的變化與理論研究結果一致。采用閻氏標準診斷的亞甲減患病率高出成人標準3.0%，差異有統計學意義（P<0.01），亦即采用成人標準診斷亞甲減可能造成一定程度的漏診，國內和國外研究也分別報道過采用成人標準診斷妊娠婦女會出現2.7%和3.6%的漏診率[6]。本研究表明，相對應妊娠中期的診斷結果，在妊娠早期和晚期時采用成人標準更易出現對亞甲減的漏診，提示妊娠早、晚2期在使用成人標準診斷妊娠婦女的甲狀腺功能正常時，應慎重對待。孕婦體內FT4變化受到雌激素和體液增加等因素的影響。孕婦雌激素水平增高，肝臟合成甲狀腺素結合球蛋白（TBG）增加，使得血漿中血清總甲狀腺素（TT4）和總三碘甲狀腺原氨酸（TT3）濃度升高；而FT4和FT3濃度降低，這一趨勢隨孕齡增加在中晚期表現得更為明顯。本研究顯示FT4濃度在妊娠中期明顯下降，與既往研究結果基本一致[7]。國內有學者報道在妊娠晚期采用成人標準診斷低FT4患病率達51.5%，認為用成人標準可能造成低FT4血癥的誤診[8]。本研究采用閻氏標準診斷低FT4血癥的患病率低于成人標準的結果，特別是妊娠中晚期患病率有明顯不同，進一步提示若用成人標準可能出現對低FT4血癥的誤診。筆者認為，采用成人標準診斷容易造成誤診可能與妊娠晚期FT4濃度處于妊娠期低谷有關，因此，妊娠中晚期不宜使用成人標準診斷低FT4血癥。此外，2種標準診斷妊娠婦女甲減的患病率總體上沒有差異，而晚期的診斷差異可能與FT4在晚期下降過快有關。

閻氏標準在相鄰的2個孕期診斷甲狀腺異常結果的一致性達到0.423，明顯優于成人標準檢測結果，表明閻氏標準進行分期診斷更符合健康妊娠婦女甲狀腺激素的變化。

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