尼莫地平治療創傷性蛛網膜下腔出血的臨床研究

王 毅 張建寧

腦血管痙攣（cereberal vasospasm，CVS）是顱腦損傷合并蛛網膜下腔出血（traumaticsubarachnoidhem?orrhage，t-SAH）繼發缺血性腦梗死的主要原因[1]。創傷早期給予抗CVS治療可改善微循環，防止外傷后腦缺血，減輕神經細胞的水腫損傷，進而改善顱腦損傷的治療效果。尼莫地平是選擇性腦血管平滑肌細胞膜鈣離子拮抗劑，能有效防止鈣超載，解除腦血管痙攣，增加腦血管流量，是防治CVS的理想藥物。本研究通過評價尼莫地平治療中、重型顱腦損傷合并t-SAH的效果，以期為臨床應用預防CVS藥物治療t-SAH提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取天津醫科大學總醫院2008年3月—2010年2月收治的中、重型顱腦損傷合并t-SAH的患者92例。納入標準：（1）急性閉合性顱腦損傷合并t-SAH。（2）傷后7 h內入院治療。（3）入院后即刻行單側側腦室外引流術，放置腦脊液引流管監測側腦室內壓，據病情變化行或未行開顱血腫清除手術。（4）入院前頭CT提示腦挫裂傷、t-SAH、合并或不合并腦內血腫。（5）入院時格拉斯哥昏迷評分（Glasgow coma scale，GCS）6~12分。排除標準：（1）合并有其他系統嚴重外傷。（2）心、腦血管疾病史。（3）血液系統疾病史。（4）嚴重肝腎功能不全、凝血障礙史。（5）入院時合并休克。（6）治療期間血壓較低，收縮壓低于100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）。采用隨機數字表法將入選的92例患者分為治療組和對照組，每組46例。治療組男26例，女20例，平均年齡（47.1±8.9）歲，入院時GCS（8.96±1.94）分，中轉開顱手術21例；對照組男25例，女21例，年齡（46.5±9.2）歲，入院時GCS（8.80±1.73）分，中轉開顱手術20例。2組患者性別構成（χ2=0.044）、年齡（t=0.318）、入院時GCS評分（t=0.417）及中轉開顱手術所占百分數（χ2=0.044）差異均無統計學意義（均P>0.05）。

1.2 方法 對照組采用脫水降顱內壓、營養神經、止血、抗纖溶、保持呼吸道通暢、吸氧、吸痰、預防應激性潰瘍、預防感染等治療，控制體溫在38℃以下，早期給予營養支持并調節水電解質和酸堿平衡。治療組在以上處理基礎上于入院后立即給予尼莫地平注射液（德國Bayer公司，規格50 mL：10 mg），采用微量泵靜脈推注，治療開始2 h均按照2 mL/h速度給藥，如無不良反應，對體質量≤70 kg者于2 h后速度改為4 mL/h；體質量>70 kg者于2~24 h速度改為4 mL/h，24 h后改為6 mL/h，靜脈用藥療程14 d。后改為口服尼莫地平片（德國Bayer公司，規格30 mg/片），4次/d，60 mg/次，療程7 d。如行開顱手術，術中清除血腫、妥善止血后，手術視野內以稀釋后的尼莫地平注射液灌洗，灌洗液按溫生理鹽水(38℃~42℃)與尼莫地平注射液以20∶1的比例配制，灌洗10 min以上。

1.3 觀察指標 觀察并記錄入院后第1、3、5、7、10、14、21天的GCS評分；使用HD-58 Codman顱內壓監護儀（強生公司，美國）連續監測并記錄顱內壓7 d；分別于治療前和治療后第7、14、21天通過顳窗使用經顱多普勒（Transcranial Doppler，TCD）檢測（2 MHz脈沖探頭）傷側大腦中動脈（MCA）的收縮峰流速（Vp），以Vp>120 cm/s為血管痙攣的標志[2]；傷后3個月隨訪記錄格拉斯哥預后評分（Glasgow out?come scale，GOS）：恢復良好5分，中等殘疾4分，嚴重殘疾3分，持續植物狀態2分，死亡1分。

1.4 統計學處理 應用SPSS 12.0統計軟件，多時間點計量資料以±s表示，采用重復測量方差分析，計數資料分析采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組MCA的Vp比較 2組MCA的Vp差異有統計學意義（F分組=274.173，P<0.05），不同時間Vp的差異有統計學意義（F時間=601.416，P<0.05）。分組和時間交互作用有統計學意義（F交互=84.34，P<0.05），2組的Vp在治療后均下降，在第7和14天，2組下降趨勢差別較明顯，見表1。治療組的CVS發生率（7/46，15.22%）低于對照組（20/46，43.48%），差異有統計學意義（χ2=8.859，P<0.05）。

表 1 2組MCA的Vp比較 （n=46，cm/s，±s）

表 1 2組MCA的Vp比較 （n=46，cm/s，±s）

組別 治療前 第7天 第14天 第21天治療組對照組132.98±8.48 133.83±8.43 97.17±7.90 120.95±10.92 91.54±5.34 118.24±5.04 88.19±4.58 90.97±5.04

2.2 2組患者治療期間GCS評分變化情況 2組GCS評分差異有統計學意義（F分組=9.475，P<0.05），不同時間GCS評分的差異有統計學意義（F時間=84.224，P<0.05），分組和時間的交互作用無統計學意義(F交互=2.237，P>0.05），2組患者在治療期間的GCS變化均呈上升趨勢，治療組的開始上升時間早于對照組，見表2。

表2 2組治療期間GCS評分變化 （n=46，分，±s）

表2 2組治療期間GCS評分變化 （n=46，分，±s）

組別 第1天 第3天 第5天 第7天治療組對照組8.96±1.94 8.80±1.73 9.07±1.87 8.89±1.73 9.52±1.76 9.32±1.78 10.37±1.97 9.30±1.66組別治療組對照組第10天 第14天 第21天11.57±1.54 10.43±1.90 11.76±1.43 11.61±1.54 13.39±1.24 12.33±1.56

2.3 治療期間顱內壓監測值比較 2組顱內壓差異有統計學意義（F分組=318.372，P<0.05），不同時間顱內壓差異有統計學意義（F時間=76.892，P<0.05），分組和時間的交互作用有統計學意義（F交互=26.117，P<0.05），2組患者在治療期間的顱內壓變化均呈下降趨勢，治療組的開始下降時間早于對照組，見表3。

表3 2組患者治療期間顱內壓監測值（n=46，kPa，±s）

表3 2組患者治療期間顱內壓監測值（n=46，kPa，±s）

組別治療組對照組第1天4.25±0.38 4.23±0.39第2天4.23±0.37 4.20±0.33第3天4.43±0.38 4.44±0.38第4天4.41±0.35 4.41±0.36組別治療組對照組第5天3.67±0.54 4.24±0.38第6天2.88±0.46 3.64±0.53第7天1.99±0.31 2.93±0.48

2.4 2組患者預后評價 2組患者術后3個月隨訪進行GOS評分，治療組預后不良者（14/46，30.43%）少于對照組（25/46，54.35%），差異有統計學意義（χ2=5.386，P<0.05）。

3 討論

顱腦損傷合并t-SAH的患者出現CVS的比率為27%~50%[3-4]，CVS是中、重型顱腦損傷患者較多發生的征象之一,多預后不良，是顱腦外傷死亡和病殘的主要原因之一。有研究顯示，t-SAH出現CVS的時間多為傷后48 h，于5~7 d達到高峰[5]。因此，傷后早期干預對患者預后影響較大。本研究對治療組患者早期給予抗CVS藥物干預，收到較好的效果，傷后3個月預后不良率低于對照組。

t-SAH出現CVS主因為腦損傷早期大量鈣離子進入腦神經細胞、膠質細胞、血管平滑肌細胞和微血管內皮細胞。由于細胞質中游離鈣濃度異常升高造成CVS，導致腦缺血，腦缺血造成腦腫脹，腦腫脹可導致顱內壓升高，顱內壓的升高又會加重腦缺血。如此造成惡性循環，進一步加重了腦組織的損傷。因此，鈣超載可能是導致神經元死亡的最后通路，保證傷后未受損的腦組織得到適當的血液供應，避免因缺血產生的不可逆性損害是改善療效和預后的關鍵[6]。

尼莫地平是新一代二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，其良好的脂溶性可使其很好地透過血腦屏障，選擇性作用于腦組織和腦血管平滑肌細胞膜上的受體依賴性鈣通道，有效地調節鈣離子流入細胞內，增強細胞內線粒體、內質網等鈣庫的攝取和儲存作用，防止鈣超載，保護神經元線粒體的完整性，提高腦細胞缺氧耐受性，解除CVS，增加腦血流量，改善微循環，使腦水腫、腦缺血、顱內高壓與繼發性腦損害減輕，從而保護腦組織，降低致殘率，所以尼莫地平能明顯減輕患者的頭痛、嘔吐、煩躁不安等癥狀，減少繼發性腦損害的發生率[7]。

顱腦創傷早期是救治傷者的黃金時期。t-SAH早期的腦血管超微結構病理性改變主要在外膜，持續性CVS可導致中膜平滑肌變性壞死和纖維增生。因此，尼莫地平應早期使用，才可以有效擴張腦血管，阻止腦血管結構進一步變化[8]。本研究表明，治療組早期應用尼莫地平治療后，CVS發生率減低，MCA的Vp在治療后改善，意識狀態于治療后第7 d開始恢復明顯加快，顱內壓降低明顯且波動較小，3個月后的隨訪結果也明顯好于對照組。綜上，筆者認為早期應用尼莫地平可減少腦血管痙攣的發生或加重，加快病情的恢復，減少腦梗死的發生并改善預后。

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