全一散急性毒性實驗及臨床觀察

吳 眉， 李斯斯， 余小萍*

(1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院，上海201203;2.上海市中醫醫院，上海201203)

蟲類藥穿透性強，具有深搜細剔之特性。故取其“飛者升，走者降，靈動迅速，追拔沉混氣血之邪”之意，常可治療久治不愈的疑難雜癥、沉疴痼疾。全蝎、僵蠶、蟬蛻三味蟲類藥，均有祛風解痙的功效，現代藥理研究表明:此三味藥分別有抗過敏，抗炎，解痙等作用［1-2］。中醫內科在臨床上常用于治療急、慢性咳嗽［3］，慢性支氣管炎，支氣管哮喘［4］等頑痰久咳的患者，均有顯著的療效。近年來各類文獻對其使用劑型報道，主要為水煎劑及散劑兩類。中藥散劑具有作用快，方法有效，配伍靈活，節省藥材，節約藥費等優點［5］。據本草綱目記載僵蠶、蟬蛻為無毒之品，全蝎有小毒，在現代臨床觀察中均少有不良反應發生。

全一散為全蝎、僵蠶、蟬蛻三味蟲類藥研磨成粉而成。此3藥的水煎劑，已經過長期的臨床觀察有很好的搜風通絡、止咳平喘的作用，且未觀察到不良反應發生。為尋求更為方便可行的中藥劑型以及生藥的臨床療效，就全一散進行急性毒性實驗和臨床觀察，以探討全一散臨床應用的可行性。

1 急性毒性實驗

1.1 材料

1.1.1 實驗動物 昆明種小鼠，雌雄各半，18～22g，清潔級，50只，供應商(上海斯萊克動物有限責任公司)，合格證號(SCXK(滬)2007-0005)。

1.1.2 實驗用藥 全一散(全蝎粉、僵蠶粉、蟬蛻粉)，上海中醫藥大學附屬曙光醫院中藥房配制。溶于水配制成全一散混懸液。

1.2 方法

1.2.1 設組 小鼠40只(雌雄各半)，隨機分為給藥組20只和對照組20只。

1.2.2 干預方法

1.2.2.1 給藥組 以本品可配制最大濃度(0.4 g/mL)，第1天分兩次灌胃給藥，10∶00按0.8 mL/20 g體質量，16∶00仍按0.8 mL/20 g體質量給藥，兩次灌胃間隔6 h。

1.2.2.2 對照組 用灌胃法給予等量純凈水，其余同給藥組。

兩組灌胃前均禁食不禁水12 h，間隔期間不供食，給藥后常規飼養，連續觀察7 d。

1.2.3 觀察指標 連續觀察1周，①觀察給藥后小鼠的毛皮光滑感，飲食，大小便，眼、鼻分泌物，黏膜，呼吸等;②觀察小鼠的活動情況及自主神經反應，如發聲、舉尾、震顫、抽搐、覓食等;③給藥前和給藥后的第1、3、5、7天，測量小鼠體質量;④記錄小鼠食量;⑤實驗動物一周后，主要臟器的觀察。

1.3 統計學方法 使用 SPSS17.0統計軟件，T-TEST比較兩組實驗鼠初始體質量P＞0.05，無統計學差異，兩組具有可比性。

1.4 實驗結果

1.4.1 存活情況 連續對小鼠觀察7 d，小鼠沒有出現因為藥物而引起的死亡例數。

1.4.2 一般體征及自主神經系統反應 雌雄兩組小鼠，未出現震顫、抽搐，眼、鼻無異常分泌物，無黏膜充血，呼吸心率正常，排泄物無異常，毛皮光滑感良好。

1.4.3 小鼠主要臟器觀察 未死亡小鼠于一周后處死進行尸檢，肉眼觀察其主要臟器，無病理改變。

1.4.4 小鼠體質量增長的情況 第7天雌小鼠給藥組與對照組的平均體質量分別為27.38 g、27.16 g(P ＞0.05);雄小鼠給藥組與對照組的平均體質量分別為31.58 g、30.61 g(P＞0.05)。見表1。

表1 兩組小鼠灌胃后體質量變化

小鼠眼、鼻無異常分泌物，無黏膜充血，呼吸心率正常，排泄物無異常，毛皮光滑感良好。未見藥物在短期內對實驗鼠產生明顯的不良反應。初步可認為全一散(全蝎粉、僵蠶粉、蟬衣粉)對實驗動物無明顯急性毒性反應及不良反應。

2 臨床觀察

2.1 不良反應觀察 以全一散(全蝎、僵蠶、蟬蛻粉各1g)，用于臨床治療急、慢性咳嗽患者，一日兩次溫開水沖服。患者年齡均為18～75歲之間，簽署知情同意書。入組患者均以久咳不愈，咽癢為主要癥狀，伴或不伴有咯痰，無氣急胸悶，無嚴重心血管及神經系統慢性疾病，胸片未見明顯異常。在7例給藥患者中，有5例患者(2男，3女)出現了不良反應:主要表現為眩暈，惡心嘔吐，其中兩例出現雙手震顫，一例有腹痛腹瀉表現。癥狀輕者在發作后數小時內可自行緩解，再次服藥后不適感又作。不良反應較重者，頭暈耳鳴甚，數次嘔吐清涎，停藥予止眩、護胃等藥物治療，一周內均緩解。繼續隨訪此5例患者一周，停服全一散后未再次出現不良反應，無皮膚瘙癢、蕁麻疹等變態反應，無后遺癥。其中年齡最小者29歲，最大者67歲。有兩例患者在服用全一散后，未出現任何不良反應，且咳嗽、咽癢的癥狀在2周內有明顯緩解。

2.2 臨床療效觀察 臨床觀察初期使用三味蟲類藥散劑進行加減治療，但不良反應的發生率較高，考慮到倫理以及安全問題，在查閱相關文獻［8］和咨詢專家意見后，改為僵蠶6 g、蟬蛻9 g水煎劑與全蝎粉1 g共用加減治療(全蝎粉為我院長期使用的劑型，臨床極少有不良反應的報道，故仍然保持其散劑機型)，與陽性藥物阿斯美療效相比較。(此部分觀察另有文章詳述)。觀察180例慢性咳嗽患者，(隨機分為3組，每組60例)。結果顯示:阿斯美組，蟲類藥組(三味蟲類藥加減)和聯合用藥組的總有效率均大于90%，但3組間無明顯統計學差異(P＞0.05)。在病程較長的患者中，以聯合用藥的有效率為高(P＜0.01)。同時在對咳嗽兼有咯痰或流涕的患者，蟲類藥組和聯合用藥組都較單用阿斯美組療效為佳(P ＜0.05)。

3 討論

全一散是余小萍教授臨床有效驗方，在本次動物試驗中，3種蟲類藥的散劑未引起實驗小白鼠的死亡以及不良反應，且在治療相同癥狀的患者時，使用此三藥的水煎劑或單獨使用全蝎粉和蟬衣散劑時，均未出現不良反應。

僵蠶，由白僵菌感染蠶的幼蟲而成。其含有蛋白質、脂肪酸、草酸銨等都是重要的藥理活性成分［7］。在《中藥大辭典》［8］性味條下云:“味辛咸，平”。《本經》:‘味咸，平。’《別錄》:‘辛，平，無毒’。用法與用量條下云:“內服:煎湯，1.5～3錢;或入丸、散。”至于僵蠶有無毒性，《中華臨床中藥學》［9］:“關于本品有無毒性，曾有不同見解，《名醫別錄》明確言:‘無毒’，而《藥性論》則認為‘有小毒’，但后世對其毒性癥狀鮮有記載。從臨床應用及毒性實驗結果來看，以常用量及傳統給藥途徑用藥，本品無明顯毒性反應，故可視其無毒。近年來，僵蠶的應用突破常規用量達數倍之多者并不少見，對這種超劑量用藥的情況宜持審慎態度，劑量過大有無毒性反應尚難確定。

目前較多的觀點認為，不良反應的誘因是由于蠶蛹的某些蛋白質成為假性神經介質而干擾了腦內正常神經介質的傳遞，以及引起急性變態反應所致［10］。

宮慶一朗等研究證實，僵蠶中含有6種毒素，其中的黑僵毒素A、B和細胞松馳素可使鼠類中毒。這種毒素具有嗜神經性、耐熱，一般烹調溫度不能破壞，人食用后經腸道吸收，作用于神經系統，此系神經毒素(尤其是神經髓鞘蛋白及神經元胞膜表面的磷脂及蛋白)侵入中樞神經系統使某些敏感者引起神經組織變態反應炎癥及脫髓鞘樣改變，使神經系統尤其是大腦受累，影響到小腦椎體外系。由于該系統多巴胺受體被阻斷，產生中毒反應，引起類似帕金森氏癥一系列癥候群，如肢體震顫等，嚴重者伴有意識障礙、眼球水平震顫、運動性失語、共濟失調、肌張力增高、肌反射亢進等體征［11］。

而引起變態反應的機理為，蠶蛹作為異體蛋白進入人體后，引起機體致敏，產生自身抗體，再次食用僵蛹時，通過免疫機制短時間內發生強烈的多臟器累及癥侯群，表現為循環系統癥狀以及腹痛等I型變態反應［10］。

此次不良反應的發生以眩暈、震顫、惡心、嘔吐、泄瀉等神經系統及消化系統的表現為主，符合對僵蠶不良反應的機理研究報道。高度懷疑是由于服用僵蠶粉引起的不良反應。水煎僵蠶制劑未出現相似不良反應，可能由于煎煮過程中擬神經受體作用減弱，和異種蛋白分解或者與諸藥配伍使用減輕了其毒副作用，故未出現不良反應，而散劑則為生藥雖經炮制但未與其他藥物同煎，可能引起致敏的物質仍然存在，同時較為敏感的病人服用后則出現不良反應。

綜上所述，由此次研究觀察可發現，動物實驗的結果與臨床患者的反應仍然存在一定差異。在實驗動物身上未表現的反應可能會在人體服用相同藥物時得到表現，因此實驗動物的指標只能作為臨床研究的參考值，不可盲目用實驗指標代替臨床研究;中藥的劑型與炮制方法對中藥的治療作用和毒副反應有著很大的影響［12］，合理的劑型與炮制可能使同一味藥物出現截然不同的作用，誠如僵蠶，既可鎮痙止顫又可致痙生顫。對于僵蠶的作用現代藥理學已經做出了一系列的研究報道，但對其不良反應仍然知之甚少，需要對僵蠶的臨床應用做深入研究;蟲類藥的搜風通絡之功在治療慢性咳嗽上有著一定的療效，值得對其劑型，配伍以及機理做進一步研究。

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