噻托溴銨和沙美特羅／丙酸氟替卡松聯合治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效

吳健衛，徐方林，馮立婭，熊小明，胡燕霞

（九江市第一人民醫院呼吸科，江西 九江332000）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種具有氣流受限為特征的可以預防和治療的疾病，易反復發作，進行性發展，其病程可分為急性加重期與穩定期。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）是指在疾病的過程中，出現超越日常狀況的持續惡化、并需改變基礎COPD常規用藥者，在短期內出現咳嗽、咳痰、氣短和（或）喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏膿性，可伴發熱等炎癥明顯加重的表現［1］。AECOPD是導致患者死亡的主要原因，住院AECOPD患者的病死率高達11%，約半數患者出院后6個月將至少再入院1次，因此預防AECOPD的發作和提高AECOPD的治療效果對于改善AECOPD患者的預后和生活質量具有重要意義。AECOPD主要治療藥物包括支氣管舒張劑、糖皮質激素及抗生素。支氣管舒張劑（包括長效抗膽堿能藥物噻托溴銨和長效β2受體激動劑沙美特羅）被推薦用作控制COPD癥狀的一線治療［2］。經查閱近年國內外文獻，噻托溴銨與其他類型支氣管擴張藥和吸入型激素聯合應用治療AECOPD的相關研究甚少。本研究旨在探討聯合使用噻托溴銨和沙美特羅／丙酸氟替卡松對AECOPD患者的治療作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月至2010年6月在九江市第一人民醫院確診為AECOPD患者60例，男35例，女25例，平均年齡（62.0±4.5）歲，平均病程（16.0±5.2）年。診斷標準參照我國慢性阻塞性肺疾病診治指南（2007年修訂版）［1］。除外合并呼吸衰竭需要機械通氣、支氣管哮喘、合并其他嚴重的身心疾病、近1個月內全身使用過糖皮質激素、使用本試驗藥物有禁忌證的患者。采取單盲隨機法將患者分為A、B、C組，每組20例，3組患者在年齡、性別構成比、第1秒用力呼氣量（FEV1）等方面相比，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

A組給予噻托溴銨干粉膠囊（正大天晴公司生產，規格：18μg·粒－1，批號：090703）18μg，1次·d－1；B組給予沙美特羅／丙酸氟替卡松（商品名：舒利迭，葛蘭素史克公司生產，規格：沙美特羅／丙酸氟替卡松 50μg／250μg，批號：R422846，R402131，R451472，R446447）1吸，2次·d－1，每天早晚吸入；C組同時給予噻托溴銨和舒利迭，使用方法同上。所有病例均給予吸氧、祛痰、抗生素等常規綜合治療。治療2周后觀察療效。

1.3 觀察指標

1）臨床療效。判斷標準：有效為咳嗽、咳痰、呼吸困難減輕，肺部啰音明顯減少或基本消失，血象明顯好轉或恢復正常；無效為臨床癥狀體癥無明顯改善或加重，血象無變化或升高。2）肺功能指標。治療前及治療后2周分別測量FEV1，FEV1占預計值百分比（FEV1／預計值）、占用力肺活量的百分比（FEV1／FVC）。3）動脈血氣分析指標。4）安全性觀察指標。所有患者均于研究開始前及結束時進行心電圖、血常規、肝功能、腎功能檢查，詳細記錄研究期間發生的各種不良反應。

1.4 統計學方法

所有數據采用SPSS 17.0軟件處理，計數資料采用χ2檢驗，計量資料以表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

A組有效15例，無效5例，有效率75.5%；B組有效16例，無效4例，有效率80.0%；C組有效19例，無效1例，有效率95.0%。A、B組治療有效率比較差異無統計學意義（P＞0.05）；A、B組分別與C組治療有效率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

2.2 肺功能指標

3組治療前肺功能指標比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后：3組的肺功能指標較治療前均明顯改善（P＜0.05）；C組與 A、B組比較，各觀察指標均顯著提高（P＜0.05）。見表1。

表1 3組治療前后肺功能指標比較

表1 3組治療前后肺功能指標比較

組別 n 時間 FEV1V／L FEV1／FVC／% FEV1／預計值／%A組 20 治療前1.28±0.42 53.12±4.42 48.56±4.20治療2周后 1.65±0.14＊Δ 59.50±2.56＊Δ 54.40±5.10＊Δ B組 20 治療前 1.35±0.38 53.10±4.38 49.21±3.46治療2周后 1.70±0.13＊Δ 59.84±3.16＊Δ 55.32±4.62＊Δ C組 20 治療前 1.32±0.41 53.11±4.26 49.16±3.54治療2周后 1.95±0.45＊ 68.45±3.68＊ 65.38±4.52＊＊P＜0.05與治療前比較；ΔP＜0.05與C組治療2周后比較。

2.3 動脈血氣分析指標

3組治療前動脈血氣分析指標比較差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療2周后：3組的動脈血氣分析指標均較治療前明顯改善（P＜0.05）；A、B組與C組比較，動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）和動脈血氧分壓（PaO2）均顯著提高（P＜0.05）。見表2。

表2 3組治療前后動脈血氣分析指標比較，p／kPa

表2 3組治療前后動脈血氣分析指標比較，p／kPa

組別 n 時間 PaCO2 PaO2 A組 20 治療前8.94±0.55 8.51±0.68治療2周后 6.10±0.57＊Δ 9.97±0.84＊Δ B組 20 治療前 8.85±0.71 8.25±0.60治療2周后 5.88±0.55＊Δ 10.11±0.69＊Δ C組 20 治療前 8.85±0.68 8.51±0.68治療2周后 5.66±0.58＊ 10.77±0.86＊＊P＜0.05與治療前比較；ΔP＜0.05與C組治療2周后比較。

2.4 不良反應

C組不良反應主要為輕微的口干，發生2例；A組口干2例；B組口干及聲嘶1例。各組均無因不良反應而提前終止研究或出現嚴重不良反應者。

3 討論

COPD是一種具有氣流受限為特征的疾病，氣流受限通常是漸進性的，肺功能下降是COPD的主要標志，COPD的發病機制尚未完全明了，普遍認為COPD以氣道、肺實質和肺血管的慢性炎癥為特征，在肺的不同部位有肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞和中性粒細胞增加，部分患者有嗜酸性粒細胞增多［1］。盡管目前治療COPD的藥物并不能改善患者肺功能的持續惡化，但已存在許多藥物來緩解癥狀、減少并發癥，甚至延緩肺功能下降速率。

噻托溴銨是異丙托溴銨的衍生物，是一種新型的抗膽堿能藥物。噻托溴銨和異丙托溴銨對M1、M2及M3受體的親和力是相似的，但是噻托溴銨與M1、M3受體的解離速度要比異丙托溴銨慢100多倍［3］。同時，噻托溴銨能更加迅速地與 M2受體分離，減少了乙酰膽堿的釋放，減輕M2受體興奮對支氣管擴張的負面效應［4］。噻托溴銨可抑制上皮細胞釋放羥基花生四烯酸、抑制肺泡巨噬細胞釋放中性粒細胞和嗜酸性粒細胞趨化活性物質，故具有抗炎作用。另外，與其他抗膽堿能藥物一樣，噻托溴銨還能夠減少氣道分泌物。已有研究結果證實，噻托溴銨通過選擇性阻斷氣道平滑肌上M3受體而發揮長效擴張支氣有強大、持久的支氣管擴張和保護作用［5－6］。它使氣道24h保持開放，避免了氣道反復的塌陷和開放以及氣道組織間的摩擦，可阻止氣道炎癥的發生及改善夜間支氣管收縮癥狀。通過減少黏液分泌，使痰量減少，咳嗽、咳痰癥狀隨之改善。本研究的結果亦表明，單獨使用噻托溴銨治療后肺功能較治療前有明顯改善（P＜0.05）。

舒利迭是吸入型長效β2腎上腺素能受體激動劑（沙美特羅）和 吸入型糖皮質激素（丙酸氟替卡松）的混合干粉吸入劑。最近國內外研究［7－8］顯示AECOPD患者吸入沙美特羅／氟替卡松能發揮互補的藥理作用，較好地改善患者的癥狀，改善肺功能。沙美特羅通過選擇性激動氣道平滑肌上的β2腎上腺素受體發揮擴張支氣管作用。AECOPD主要是氣道炎癥反應明顯導致臨床癥狀加重，減輕氣道的炎癥反應是緩解AECOPD臨床癥狀的關鍵。長效β2受體激動劑也可通過抑制氣道平滑肌細胞的增殖和炎性介質的釋放，以及中性粒細胞的激活發揮抗炎作用［9］。丙酸氟替卡松可作用于炎性反應的多個環節，抑制多種炎性細胞的活化和炎性因子的生成，減輕氣道炎性反應。沙美特羅能夠加速糖皮質激素受體向細胞核的移位，促進其敏感基因的轉錄，從而增強其抗炎活性，這樣有助于減少糖皮質激素的用量。本研究觀察到舒利迭治療2周后肺功能較治療前有明顯改善（P＜0.01），提示聯合使用β2受體激動劑與糖皮質激素可達到協同增效的作用。

最近國內外研究［10－11］比較舒利迭聯合噻托溴銨、舒利迭單用和噻托溴銨單用在中、重度COPD患者肺功能指標上的改善情況，結果顯示聯合組的氣道順應性、FEV1均優于其他2組。本研究結果顯示，使用噻托溴銨及沙美特羅／丙酸氟替卡松患者動脈血氣分析指標顯著改善，PaCO2較治療前下降，PaO2較治療前升高，肺功能指標亦得到改善，FEV1、FEV1／FVC及FEV1／預計值顯著提高，且聯合治療組治療后較單獨治療組治療后各項指標改善顯著，且無明顯相關藥物不良反應。

綜上所述，對AECOPD患者聯合使用噻托溴銨和沙美特羅／丙酸氟替卡松不僅可通過應用抗膽堿能藥物和β2受體激動劑以不同機制擴張支氣管來增加療效，而且還兼顧了吸入型糖皮質激素的協同作用。因此，聯合用藥治療AECOPD是一條良好途徑。

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