新發2型糖尿病患者動脈粥樣硬化與血漿不對稱性二甲基精氨酸關系研究

朱志霧，晏桂萍，甘梅松 ，楊春霓

1.云南省曲靖市第三人民醫院內科，云南 曲靖 655000；2.云南省曲靖市婦幼醫院產科，云南 曲靖 655000；3.云南省宣威市第一人民醫院內科，云南 宣威 655400

2型糖尿?。═2DM）發病率越來越高，嚴重影響人們的身體健康，糖尿病的各種并發癥尤其是大、小血管并發癥引起的心肌梗死、缺血性腦卒中、糖尿病腎病是患者死亡的重要原因，其中，糖尿病大血管病變的病理基礎是動脈粥樣硬化（Atherosclersis，AS），因此，研究 T2DM 患者 AS 發生的原因，有助于防治其大血管并發癥。不對稱性二甲基精氨酸（ADMA）是內源性一氧化氮合酶（NOS）抑制物。近年來研究顯示，ADMA與心血管疾病密切相關[1]。本研究通過檢測新診斷的T2DM患者的血漿ADMA濃度和觀察頸動脈內膜-中層厚度（IMT）及粥樣硬化斑塊情況，探討AS與ADMA濃度的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選擇2008年6月～2009年12月曲靖市第三人民醫院住院新診斷的T2DM患者60例，男、女分別為30例，平均年齡（57.3±12.7）歲，診斷符合 1999年 WHO糖尿病診斷標準并排除1型糖尿病、妊娠糖尿病及其他特殊類型糖尿病，合并酮癥或酮癥酸中毒、高滲狀態或其他嚴重應激狀態及肝、腎功能不全患者。對照組40例，來源于曲靖市第三人民醫院健康體檢人員，其中男、女各 20例，平均年齡（57.6±9.5）歲，經體檢排除高血壓、糖尿病、動脈粥樣硬化及肝、腎疾病。

1.2 方法

晨起空腹抽靜脈血，血漿ADMA用酶聯免疫吸附法（ELISA）測定，三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、空腹血糖（FBS）由生化室完成。超聲科彩色多普勒超聲檢測頸動脈內膜-中層厚度 （IMT）及有無斑塊形成。IMT>0.9 mm且≤1.3 mm為頸動脈IMT增厚；IMT>1.3 mm或局部增厚≥0.5 mm或局部IMT增厚超過周邊IMT且≥50%定義為斑塊形成。IMT增厚和（或）斑塊形成則為頸動脈粥樣硬化[2]。

1.3 統計學方法

采用SPSS 15.0軟件包進行統計處理，數據采用均數±標準差（）表示，對于不符合正態分布的計量資料作自然對數轉換后進行分析，計量資料采用獨立樣本的t檢驗，計數資料采用卡方檢驗，相關分析采用Pearson相關分析法，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組患者一般資料及生化指標的比較

各組患者年齡、性別分布差異無顯著性，具有可比性；T2DM 組患者 BMI、FBS、TC、TG 分別較對照組升高 （P<0.01），LDL-c差異無統計學意義，見表1。

2.2 各組患者頸動脈超聲結果的比較

T2DM 組患者 IMT 為（1.2±0.6）mm，明顯厚于對照組（0.4±0.1）mm，差異有高度統計學意義（P<0.01）；T2DM 組患者粥樣斑塊檢出率59.2%，顯著高于對照組的12.4%，差異有高度統計學意義（P<0.01）。見表2。

表1 各組患者一般資料的比較

2.3 各組患者血漿ADMA濃度比較

T2DM 組患者血漿 ADMA 濃度為（16.9±7.6）μmol/L，高于對照組的 （1.5±0.4）μmol/L， 差異有高度統計學意義 （P<0.01）。 見表 2。

表2 各組患者超聲檢查結果與血漿ADMA的比較

2.4 相關分析

T2DM組患者血漿ADMA水平與IMT呈顯著正相關（r=0.84，P<0.05）。

3 討論

2型糖尿病（T2DM）是全球性的健康難題，患者并非死于糖尿病本身，而是死于其并發癥尤其是大血管并發癥，70%～80%患者死于糖尿病大血管病變。糖尿病大血管病變是指冠狀動脈、腦基底動脈等動脈的病變，其實質是動脈粥樣硬化，臨床上由其引起的心肌梗死和腦血管病是T2DM患者死亡或致殘的主要原因。與非糖尿病人群相比，糖尿病人群中動脈粥樣硬化癥的患病率高，發病年齡輕，病情進展快，死亡率高。

糖尿病大血管病變病理改變為動脈內膜粥樣硬化和纖維化，動脈中層鈣化。AS的特點是受累動脈的病變從內膜開始，IMT成為反映AS的客觀指標，并且是反映早期病變的無創性指標。理論上，冠狀動脈、腦基底動脈與頸動脈有著相似的粥樣硬化危險因素，共同的發病機制和病理生理基礎，因此，頸動脈IMT以及動脈斑塊可以用來預測患者心、腦血管事件已經常為共識。臨床研究中發現，與常見的冠心病的危險因素相比，頸動脈粥樣硬化與冠心病的相關性最強，頸動脈IMT增厚，其冠狀動脈AS的檢出率更高，以IMT增厚和（或）出現斑塊來預測冠心病，有著很好的敏感性和特異性[3]；另外，頸動脈IMT增厚亦與缺血性腦卒中明顯相關，對卒中的發生有著很好的預測價值[4]。

近年來研究顯示，ADMA作為內源性一氧化氮合酶（nictric oxide synthase，NOS）抑制劑，競爭性抑制 NOS活性，減少NO生成，導致內皮依賴性血管舒張反應功能障礙[1]，ADMA來自含甲基化精氨酸殘基的蛋白質的分解代謝，研究已經證明，人內皮細胞能夠合成ADMA，Boger等[5]研究表明，ADMA血漿濃度達3～15 μmol/L時能明顯抑制內皮細胞產生NO，導致內皮功能紊亂。ADMA不但與AS危險因素如高膽固醇血癥、高血壓、糖尿病、高同型半胱氨酸血癥密切相關，而且更能預測心血管疾病（CVD）的發生[6,8]。

大量的動物實驗和臨床實踐發現，ADMA在AS的早期階段即已上升，提示ADMA升高有可能是AS的致病因素。ADMA導致AS的機制可能有：①減少NO的生成使內皮依賴性血管舒張反應降低或消失。②促發氧化應激反應，加速內皮細胞衰老。③促進動脈平滑肌增殖、內膜增生。④影響內皮細胞的黏附性[7]。

本文研究發現，新診斷的T2DM患者頸動脈IMT增厚及頸動脈斑塊檢出率明顯高于對照組，有作者研究發現，在糖耐量受損（IGT）階段，患者已顯示較高的頸動脈IMT值[8]，說明即使在糖尿病發病的較早期階段，動脈即已經產生AS的改變，其發生的原因還有爭議，可能與以血糖升高、高血壓、胰島素抵抗（IR）、中心型肥胖及血脂異常為特征的代謝綜合征相關，但本文未觀察到IMT與BMI、空腹血糖、血脂的相關性。近年來，AS與IR的關系研究較多，IR是AS獨立危險因子，隨著IR逐漸增加，AS逐漸加重[9]；Koshiyama等[10]研究發現胰島素增敏劑PPAR-γ激動劑可以降低T2DM患者頸動脈內膜厚度，也提示IR是AS的重要危險因素。ADMA被認為是預測患者預后的獨立危險因子[11]，多種疾病狀態下都存在ADMA濃度增高[11-13]。本文結果顯示T2DM患者血漿ADMA水平較正常對照組顯著升高，相關分析表明與IMT成正相關，說明ADMA在AS的發生和發展中可能起了重要作用。但T2DM患者ADMA升高的機制尚不明確，本文結果顯示，血漿ADMA含量與空腹血糖、血脂代謝紊亂均無相關性，因此ADMA升高的機制及與AS的關系，需要進一步的研究，以此減輕和減慢T2DM患者AS的發生與發展，降低心腦血管疾病的發生。

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