法舒地爾對動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者血漿ET-1水平的影響及作用機制探討

(菏澤市立醫院，山東菏澤 274000)

腦血管痙攣(CVS)是動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)后最嚴重的并發癥之一，其發生率為30%～90%，為該類患者致死、致殘的主要原因。近年來研究表明［1，2］，內皮素-1(ET-1)在 SAH 后 CVS 的發生中起重要作用。研究證實法舒地爾能降低腦外傷患者血漿 ET-1的活性［3］，但其對aSAH患者血漿ET-1的水平是否產生影響的研究較少。2009年11月～2011年2月，我們對70例aSAH患者血漿ET-1進行檢測，以觀察法舒地爾對aSAH患者血漿ET-1水平的影響，并探討其作用機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 70例aSAH患者中，男34例，女36例;年齡20～75歲。其診斷均符合第4屆全國腦血管病會議制定的標準。均于發病24 h內經頭顱CT或腰椎穿刺腦脊液細胞學檢查確診，且排除心、肝、腎及血液系統疾病，經顱腦CT血管成像(CTA)或DSA檢查70例均為腦動脈瘤破裂導致的SAH即aSAH。

1.2 治療方法 70例隨機分為觀察組和對照組，各35例。兩組均予以常規治療，觀察組另給予法舒地爾30 ml+0.9%氯化鈉250 ml靜滴、2次/d、連續10～14 d。兩組均治療2～3周。

1.3 檢測方法 ①血漿ET-1測定:兩組均在aSAH后1、3、7、10、14 d 于抽取空腹靜脈血，采用放射免疫法測定血漿ET-1。另選15例健康查體者為正常對照(正常組)，一次性采血，采用同樣方法測定血漿ET-1。②大腦中動脈(MCA)血流速度檢測:觀察組和對照組分別于上述時點，采用經顱多普勒超聲(TCD)診斷儀檢測MCA平均血流速度(VMCA)，以VMCA ＞120 cm/s為診斷 CVS的標準［4］。

1.4 統計學方法 采用SPSS12.0統計軟件。數據以±s表示，計量資料比較用t檢驗;率的比較用χ2檢驗。P≤0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 各組血漿ET-1水平比較 正常組血漿ET-1水平為(45.2±6.2)pg/ml。觀察組 aSAH 后1～10 d、對照組aSAH后1～14 d時的血漿ET-1均高于正常組(P均 ＜0.05)，aSAH后14 d時觀察組血漿ET-1水平與正常組相當(P＞0.05)。詳見表1。

2.2 aSAH后觀察組和對照組CVS發生情況比較aSAH后，觀察組發生CVS 4例(11.4%)，明顯低于對照組的16 例(45.7%)，P＜0.05。

表1 觀察組和對照組aSAH后不同時點血漿ET-1水平比較(pg/ml，±s)

表1 觀察組和對照組aSAH后不同時點血漿ET-1水平比較(pg/ml，±s)

注:與對照組相同時點比較，#P＜0.05

組別 n ET-1 1 d 3 d 7 d 10 d 14 d觀察組 35 71.8 ±11.4 78.6 ± 9.6# 87.5 ±12.5# 79.2 ±9.8# 49.3 ±8.2#對照組 35 75.2 ±10.1 95.2 ±11.8 113.2 ±12.4 90.2 ±9.6 74.5 ±9.8

3 討論

aSAH后CVS的發生機制迄今不明。ET-1是由血管內皮細胞產生的一種生物活性肽，是目前已知的最為強大的內源性血管收縮物質［5］。其與特異性受體結合后激活鳥苷酸環化酶，開放鈣離子通道，使鈣離子大量內流，引起血管平滑肌的收縮產生血管痙攣［6］。有研究表明［1］，ET-1 在 aSAH 后 CVS 的發生過程中起重要作用，采用內皮素A(ETA)受體拮抗劑clazosentan對降低SAH患者CVS的發生具有良好的效果。但也有學者［7］研究發現，SAH后血漿ET-1水平升高并不足以引起持續性的腦血管收縮。

法舒地爾是一種蛋白激酶抑制劑，主要通過抑制Rho激酶活性，減少血管平滑肌細胞對細胞內鈣離子濃度增高的敏感性，進而有效緩解CVS［8］。法舒地爾能不同程度降低顱腦損傷患者血漿ET-1活性，改善腦缺血缺氧［2］。陳勇軍等［9］發現，法舒地爾能降低SAH患者第10天時血漿和腦脊液ET-1水平，但對第2天時ET-1水平影響不大。法舒地爾降低血漿ET-1水平的可能機制有以下幾個方面:①通過穩定血管內皮細胞功能，減少 ET-1分泌。Wang等［10］研究發現，法舒地爾能降低小鼠組織中基質金屬蛋白酶活性，而后者與內皮細胞穩定有關。②其能增加內皮型一氧化氮合成酶(eNOS)的表達，促進NO生成，改善ET/N0平衡來降低ET-1水平，保護缺血的神經細胞［11］。

本研究結果顯示，觀察組aSAH后1～10 d、對照組aSAH后1～14 d時的血漿ET-1均高于正常組，aSAH后14 d時觀察組血漿ET-1水平即下降，與正常組相當;aSAH后1 d時的血漿ET-1水平觀察組與對照組近似，3～14 d時，觀察組血漿ET-1水平明顯低于對照組;對照組血漿 ET-1水平自aSAH后第1天起開始升高，第7天達到較高水平，以后逐漸下降，第14天時下降較明顯，但仍明顯高于正常組血漿水平。觀察組的CVS發生率為11.4%，對照組為45.7%。CVS多發生于SAH后2～3 d，7～10 d達到高峰，以后逐漸緩解。aSAH患者不同時間血漿ET-1水平的變化，與CVS的發生時間具有一致性。本研究結果表明，ET-1可能在aSAH患者CVS發生過程中起重要作用，而法舒地爾在aSAH發病第3天即能明顯降低患者血漿ET-1水平，這可能是法舒地爾預防aSAH后CVS發生的機制之一。

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［9］陳勇軍，張新華，鄒偉，等.鹽酸法舒地爾對蛛網膜下腔出血后血漿和腦脊液中內皮素-1和一氧化氮水平的影響［J］.中國醫師進修雜志，2010，3(1):22-24.

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［11］Rikitake Y，Kim HH，Huang ZH，et al.Inhibition of Rho kinase(ROCK)leads to increased cerebral blood flow and strok［J］.Stroke，2005，36(10):2251-2257.