馬來酸羅格列酮對2型糖尿病患者脈搏波傳導速度及血小板活化的影響

涂燕平 雷夢覺 曾黎峰 劉秋玲 龔愛斌 魏偉榮 王凌玲 艾文偉 鄔 甦 姚曉璐

(江西省人民醫院干部病房，江西 南昌 330006)

馬來酸羅格列酮具有良好控制血糖的作用，但其對心血管的作用及影響仍是目前醫學界爭論的焦點〔1，2〕，本研究旨在探討其對2型糖尿病患者臂踝脈搏波傳導速度(baPWV)及血小板活化標志物(CD62P、CD41)等心血管危險因素的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本院2009年1月至2010年8月的2型糖尿病患者60例，其中男39例、女21例，年齡(64.6±7.6)歲，診斷符合2005年ADA糖尿病診斷標準。所有患者均在原有治療的基礎上加用馬來酸羅格列酮4～8 mg/d口服(商品名文迪雅，葛蘭素史克藥廠生產)，每例于加用馬來酸羅格列酮治療前及治療6個月后，行空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、baPWV及血小板活化標志物(CD62P、CD41)等檢查。所有患者排除感染、風濕性疾病及嚴重心衰(NYHA心功能在Ⅰ～Ⅱ級)。

1.2 方法 空腹血糖檢測:用葡萄糖氧化酶法。HbA1c檢測:采用上海杰美基因醫藥科技有限公司糖化血紅蛋白定量檢測試劑盒。甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)的檢測用酶法。baPWV的測量:采用日本科林公司生產的VP1000動脈硬化自動測量儀，受檢者取仰臥位，雙手手心向上置于身體兩側，保持正常呼吸并全身放松，選用合適的袖帶縛于雙側上臂及雙下肢踝部，上臂袖帶氣囊標志處對準肱動脈，袖帶下緣距肘窩橫紋2～3 cm，下肢袖帶氣囊標志處位于下肢內側，袖帶下緣距內踝1～2 cm，將心電感應器置于心前區，啟動脈搏傳導速度測定裝置，待屏幕顯示波形穩定、實時測定變異率＜5.0%后，點擊確定鍵采集數據，取左、右baPWV的均值為最后所測值。血小板活化標志物(CD62P、CD41)的檢測:采用美國貝克曼庫爾特公司生產的Coulter Epics XL型流式細胞儀，實驗方法為EDTA抗凝外周靜脈血2 ml，1 h內送檢，靜置取富含血小板血漿層5 μl，加熒光標記單克隆抗體(FITC CD41、PE CD62P)20 μl，搖勻，在25℃室溫孵育20 min，PBS洗滌，加1 ml PBS懸浮血小板搖勻，然后用流式細胞儀進行檢測，用WinBryte分析軟件計數1×104個血小板，讀出其標記的百分數含量，以上所用單抗均由美國Coulter公司提供。

2 結果

與加用馬來酸羅格列酮治療前相比較，FPG、HbA1c、TG、TC、baPWV、CD62P、CD41在加用馬來酸羅格列酮治療6個月后均有顯著性下降，差異有統計學意義(P＜0.05或P＜0.01)，見表1。

表1 加服馬來酸羅格列酮治療前后資料的比較(±s)

表1 加服馬來酸羅格列酮治療前后資料的比較(±s)

與治療前比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01

6±187.5 23.5±3.1 56.5±3.5治療后 60 6.3±2.2 6.1±1.4 1.50±0.52 4.38±0.57 1 327.4±179.3 18.3±4.3 43.8±3.7 t值 2.321) 2.031) 2.151) 2.491) 3.872) 3.412) 2.071)CD41治療前 60 8.6±3.3 7.8±1.6 1.75±0.71 5.73±0.62 1 587.組別 n FPG(mmol/L) HbA1c(%) TG(mmol/L) TC(mmol/L) baPWV(cm/s) CD62P(%)

3 討論

2型糖尿病是糖尿病的主要類型，胰島素抵抗和β細胞分泌胰島素的缺陷是其主要發病機制。馬來酸羅格列酮為近年來(上世紀90年代末)被批準用于臨床治療的噻唑烷二酮類降糖藥，主要是通過激活過氧化物酶增殖活化受體γ(PPARγ)改善胰島素的敏感性，從而改善血糖、血脂等代謝，對2型糖尿病血糖具有良好的控制作用。DREAM研究顯示，與安慰劑相比，馬來酸羅格列酮可以使糖尿病前期患者發生糖尿病的風險下降60%〔3〕，優于阿卡波糖(25%)和二甲雙胍(31%);另外一項研究ADOPT試驗也表明，在新診斷的2型糖尿病患者中，與格列本脲和二甲雙胍相比，馬來酸羅格列酮長期控制血糖的能力最強〔4〕。之后研究發現服用馬來酸羅格列酮組心肌梗死的風險比為1.43，心血管病性死亡風險比為1.64〔5〕，該文章引發了醫學界對噻唑烷二酮類藥物心血管作用的廣泛關注，但是后來FDA分析組成員認為，上述薈萃分析數據多來自于小樣本、短期和不以評價心血管安全性為研究終點的臨床試驗等，在方法學上存在缺陷，對結果提出了質疑。2009年在美國糖尿病學會年會上公布，該試驗表明，羅格列酮與二甲雙胍或磺脲類的心血管安全性相當，不會升高心血管事件風險，這一結果似乎為羅格列酮心血管安全性風波劃上了句號。然而近來一系列有關羅格列酮的報道又不約而同地見諸報端，隨著2010年6月《美國醫學會雜志》與《內科學文獻》兩篇發表有關羅格列酮心血管安全性新的薈萃分析負面結果的報道〔6，7〕，使這一稍顯沉寂的話題再次引發熱議。因此目前還不能就馬來酸羅格列酮對心血管的影響作用下最后的結論。

動脈硬化是糖尿病的主要并發癥之一，baPWV是近年來用于衡量動脈硬化的一新指標，其變化主要取決于動脈壁的順應性和彈性狀態，血管的擴張性越小、彈性越差，脈搏波的傳導速度越快。研究發現baPWV不但與頸動脈內膜中層厚度等早期動脈硬化病變有關，而且與很多晚期心血管事件密切相關，是動脈硬化性心血管疾病的又一新的危險預測因子〔8，9〕。血小板活化程度增加不僅與止血、血栓形成有關，活化的血小板還參與炎癥及動脈硬化過程，在心腦血管事件發生中起至關重要的作用〔10〕。流式細胞儀分析血小板表面CD62P和CD41的表達量可從分子水平反映血小板的激活程度，是目前公認的評估血小板活化狀態及血栓形成傾向的快捷而且靈敏的方法之一〔11〕。CD62P也稱P-選擇素，是血小板活化的標志物，介導血小板和內皮細胞的黏附，參與血小板的第二相聚集。CD41又稱αⅡb整合素，是靜息血小板膜的重要組成部分，血小板活化時，此復合物因構象改變而暴露出與纖維蛋白原的受體結合部位，在血小板的第一相聚集和第二相聚集中起著重要作用。

綜上所述，馬來酸羅格列酮對糖尿病心血管作用的影響仍是目前醫學界爭論的熱點;動脈硬化性心血管疾病是糖尿病的主要并發癥，baPWV是近年來用于衡量動脈硬化的一新指標;血小板活化在動脈硬化心腦血管事件的發生中起著重要的作用。本研究通過60例2型糖尿病患者在原有治療的基礎上加用馬來酸羅格列酮治療，觀察其對糖尿病患者血糖、血脂、baPWV、血小板活化等心血管危險因素的影響，結果發現加用馬來酸羅格列酮治療6個月后患者 FPG、HbA1c、TG、TC、baPWV、CD62P、CD41均下降，差異有統計學意義，說明馬來酸羅格列酮不僅可以改善2型糖尿病患血糖血脂代謝，而且可以改善2型糖尿病患者動脈硬化及血小板活化，對2型糖尿病患者心血管事件可能有預防作用。目前研究認為馬來酸羅格列酮有可能引起體液蓄積加重或導致充血性心力衰竭，不推薦用于心功能在Ⅲ級以上的患者，本研究患者心功能均在Ⅰ～Ⅱ級，用藥后僅有5例出現輕度雙下肢踝部水腫，未發現嚴重心衰及肝腎功能異常等藥物不良反應，說明馬來酸羅格列酮對心功能在代償期的2型糖尿病患者具有較好的安全性和耐受性。

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