原發小血管炎腎損害幾種治療方案的療效分析

薛 超 卜昆鵬 廖蘊華 (廣西醫科大學第一附屬醫院腎內科，廣西 南寧 530021)

ANCA相關性小血管炎(AAV)好發于中老年人，以迅速發展的肺、腎損害為特點，死亡率高。現階段認為激素和環磷酰胺的聯合使用可明顯緩解病情，降低復發率和死亡率〔1〕。但據病情的實際情況，有的并沒有使用激素(潑尼松，Pred，MP)和免疫抑制劑，有的只用了激素，有的是激素和環磷酰胺(CTX)聯合應用。這些不同方案的實際療效對比如何?相關報道鮮有。為此，我們收集近年來的住院確診原發AAV患者的臨床資料，對比分析了不同治療方案對其腎損害方面的治療效果。為探索AAV臨床合理用藥積累實證資料。

1 對象與方法

1.1 對象 有治療前后較完整資料的原發ANCA相關性小血管炎患者85例，均來自2000年1月至2010年3月期間在廣西醫科大學第一附屬醫院住院病人。其中，男45例，女40例。年齡17～85歲，平均(51.8±17.8)歲。所有病例的臨床類型如顯微鏡下多血管炎(78例)，韋格納肉芽腫(7例)的診斷均參照Chapel Hill國際血管炎命名會議中確定的AAV的系統性表現和/或組織學證據診斷為AAV〔2〕。排除標準:無哮喘、肉芽腫樣變，無大中動脈受累的臨床征象;臨床排除了繼發性血管炎，如系統性紅斑狼瘡、類風濕等自身免疫性疾病及過敏性紫癜、藥物、冷球蛋白血癥、腫瘤、感染等造成的小血管炎。血清ANCA測定:采用間接免疫熒光法和ELISA法，兩種方法檢測。

1.2 收集資料 收集患者首次住院時，治療前的臨床病理資料包括:年齡、性別、病程、血壓等及實驗室檢查如:蛋白尿、血尿、血肌酐及尿素氮等。患者出院后，定期來院復診并作腎功能、血尿常規等實驗室檢查。

1.3 治療分組 按實際應用的方案分成5組:未用激素和環磷酰胺組(None)，臨床僅給予了雷公藤多甙或ACEI，ARB及中藥治療，并且也沒加用過如嗎替麥考酚酸酯(MMF)、環孢素、來氟米特等其他免疫抑制劑。單用標準激素組(Pred)，即按1 mg·kg－1·d－1的標準潑尼松量口服(有肝損害時常規按5∶4等效系數，換用甲潑尼龍口服或靜脈點滴)2～3個月，其后每一到兩周減5 mg，減至半量時維持2個月，之后每月減5 mg。甲潑尼松龍沖擊+標準潑尼松方案組(MP+Pred)，先給予甲潑尼松龍沖擊一到三個療程以緩解急重病情，之后維持以標準激素方案。甲潑尼松龍沖擊方法為0.5～1.0 g/d，連續3 d為一療程，隔1 w左右可予第二個沖擊療程。沖擊間隔期予足量標準激素(即1 mg·kg－1·d－1)口服。口服潑尼松+環磷酰胺沖擊組(Pred+CTX)，環磷酰胺沖擊方法均采用0.8～1.2 g/d靜脈點滴(按4 mg/kg，CTX總量8～12 g)前6～8次沖擊為每兩周或每月進行1次，后4次為每3個月一次鞏固治療，之后多以硫唑嘌呤50 mg/d口服維持。雙沖擊組(MP+Pred+CTX)，既給予了MP一次或數次沖擊，之后以標準激素方案維持，同時又給予了環磷酰胺沖擊方案。中途退出治療、死亡或失訪者不納入最后統計。

1.4 隨訪 每例患者通過電話聯系或門診復診或因病情反復再次住院的辦法行隨訪。至少每1～2個月行一次有關的實驗室檢查如;尿常規、血常規、肝腎功能等。限于實際操作困難，蛋白尿和血尿的復查未能行24 h尿蛋白定量和尿紅細胞位相檢查，只能以尿常規檢查蛋白尿和血尿程度行半定量分析。隨訪起點:確診為AAV并開始治療，隨訪終點:出院后1年半左右，正好完成制訂的治療方案。未能堅持完成療程的患者不納入本文的統計。

1.5 統計學處理 使用SPSS13.0軟件在計算機上進行:非正態分布的計量資料以中位數(四分位數間距)即M(Qu-QL)表示，各治療方案組間的比較采用非參數分析的多個獨立樣本Kruskal-Wallis檢驗，各組內治療前后的比較采用非參數分析的兩配對資料Wilcoxon檢驗。

2 結果

2.1 各組患者治療前后的腎損害情況分析 5種治療方案的患者，在治療前，各組腎臟損害指標相比較，差異均無統計學意義(P＞0.05);治療方案執行完成后的腎臟損害指標再比較，各組間不論是蛋白尿、血尿，還是血肌酐水平，差異均有統計學意義(P＜0.05)，使用激素和(或)環磷酰胺組治療后的蛋白尿、血尿，還是血肌酐水平，均低于未使用組。見表1。

2.2 各組患者治療前后自身配對資料的非參數分析 上述表格中資料進一步行治療前后的臨床數據對比可見，不使用激素組，一年后，僅BUN差異顯著(P＜0.05);單使用Pred組，血尿有改善(P＜0.05);MP+Pred組，前后對比，差異不顯著(P＞0.05)，Pred+CTX組，血尿和蛋白尿差異均顯著(P＜0.05);MP+Pred+CTX組，血尿和蛋白尿差異顯著(P＜0.05)。見表2。

表1 臨床治療前后腎臟損害指標的組間對比M(Qu-QL)

表2 臨床治療前后的自身配對資料的組內對比

3 討論

一般認為AAV是環境與遺傳共同作用導致，其發病機制尚未明了。以迅速發展的肺、腎損害為特點，最終有一半以上的患者發展成尿毒癥甚至死于嚴重感染、出血等并發癥。可見AAV對人們健康危害很大。治療方案的選擇直接相關于患者的預后因而十分重要。

本文結果說明激素和(或)環磷酰胺臨床干擾有效果，可以較大幅度地降低以上3個反映腎損害的代表性指標，減輕了腎損害，起到了保護作用。至于血尿素氮未見明顯差異，一方面可能受實驗規模方面影響，另一方面，眾所周知，血尿素氮容易受高分解、飲食、感染等方面影響而變動較大，不一定單單反映了腎功能狀態。相反血肌酐水平則相對較穩定，更好地反映了當時的腎功能狀態。各組間治療后腎損害指標的差異正反映出用與不用激素和(或)環磷酰胺療效是不一樣的。近年高質量的隨機對照研究也表明環磷酰胺比甲氨蝶蛉有更高的緩解率和較低的復發率，以致臨床上很少有后者的使用。激素和環磷酰胺聯合應用大大提高了AAV的緩解率、降低了復發率和致死率，其中也包括了腎損害方面在內〔3〕。這與本研究結果是相符合的。

本文結果提示血尿素氮易受多方因素影響，可能因后來病情緩和后血尿素氮降低，并不確切反映了腎功能轉好;單使用Pred組，血尿有改善，當前認為血尿并不對腎功能構成獨立風險因素但也不是聽之任之，此反映了腎小球基底膜受損后的修復情況，血尿減少畢竟算一件好事。MP+Pred組，前后對比，差異無統計學意義，筆者認為是實驗規模、實驗誤差和觀察影響結果，需更多觀察方好下結論。雙治療效果更好，蛋白尿早已明確是腎功能惡化的最重要的獨立風險因素之一，能予以有效降低，顯然有利腎功能的長期保護;雙治療比單用激素來說，不但降低血尿更降低蛋白尿，因而表明，雙治療療效的確優于激素單治療，后者又好于不用激素治療。不用激素治療的患者腎損害改善最差。當前少有單用激素與在此基礎上聯用免疫抑制劑相比對的報道。但日本一份大樣本的急進性進展腎炎包括小血管炎在內的研究指出，為減少早期感染性致死率，有必要適當減少激素的口服量，加或不加免疫抑制劑〔4〕。有嚴格隨機對照研究表明，靜脈沖擊方案應用CTX比口服CTX在保證等效的基礎上可減少用藥劑量和降低白細胞減少的發生〔5〕。因而靜滴CTX方案更優。

但顯而易見的是激素和環磷酰胺副作用多且嚴重。以感染尤其突出，一些已有肺損害的患者，合并感染的概率大大增加，甚至有時是致命的，因而能否及時或最終應用激素和(或)CTX對其臨床預后相當關鍵。當前MMF在療效及維持緩解減少復發上不亞于CTX且并發癥相對較少，并可離開激素，單獨使用〔6，7〕。但價格較昂貴，新近權威研究表明利妥昔單抗注射液(美羅華)療效也不盡如人意，效果并沒有超越傳統的CTX經典方案〔8，9〕，生物制劑如腫瘤壞死因子阻斷劑只能起輔助治療意義且遠未推廣〔10〕。而血漿置換相比于CTX也沒顯出優勢〔11〕。激素和CTX仍是當前最普遍的一線用藥。

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9 Jones RB，Tervaert JW，Hauser T，et al.Rituximab versus cyclophosphamide in ANCA-associated renal vasculitis〔J〕.N Engl J Med，2010;363(3):211-20.

10 Booth A，Harper L，Hammad T，et al.Prospective study of TNF alpha blockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis〔J〕.J Am Soc Nephrol，2004;15(3):717-21.

11 Jayne DR，Gaskin G，Rasmussen N，et al.Randomized trial of plasma exchange or high-dosage methylprednisolone as adjunctive therapy for severe renal vasculitis〔J〕.J Am Soc Nephrol，2007;18(7):2180-8.