缺血性腦血管病患者頸動脈斑塊與血脂、炎性標志物、高同型半胱氨酸水平的關(guān)系

顧曉蘇 沈麗華 周 永 (南通大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 南通 22600)

目前已證實頸動脈粥樣硬化斑塊及血流動力學(xué)改變與缺血性腦血管病之間存在著密切關(guān)系〔1〕。近期研究表明，一些危險因素和動脈粥樣硬化密切相關(guān)，及時消除或減少這些因素可減緩動脈粥樣硬化的進展，改變腦梗死治療的現(xiàn)狀。因此，本研究采用病例對照的研究方法，分析缺血性腦血管病患者血脂、炎性標志物〔高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、白介素(IL)-6、纖維蛋白原(Fbg)〕、高同型半胱氨酸(HCY)與頸動脈斑塊之間的關(guān)系，探討缺血性腦血管病患者相關(guān)發(fā)病因素，旨在為預(yù)防和控制腦血管發(fā)病提供理論依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2008年8月至2011年8月在本院神經(jīng)內(nèi)科住院的缺血性腦血管病患者54例為病例組，其中男39例，女15例，年齡45～86歲，平均(64.5±7.6)歲，于發(fā)病后72 h內(nèi)行頭顱CT(或MRI)檢查及結(jié)合臨床癥狀和體征明確缺血性腦血管病診斷，而且均符合第四屆全國腦血管疾病會議制定的診斷標準〔2〕;其中，前循環(huán)腦梗死33例，后循環(huán)腦梗死12例，短暫性腦缺血發(fā)作5例，后循環(huán)缺血4例，均為首次發(fā)病。對照組36例系同期體檢健康者，其中男22例，女14例，年齡45～80歲，平均(64.8±7.3)歲。病例組和對照組在年齡、性別構(gòu)成上均沒有顯著差異(P＜0.05)。同時排除有明顯的心、肝、腎功能異常，惡性腫瘤，自身免疫性疾病，近期急性感染及手術(shù)外傷史，近期服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。根據(jù)頸動脈多普勒彩色超聲檢查結(jié)果將病例組分為有斑塊組和無斑塊組，將對照組分為對照有斑塊組和對照無斑塊組;病例組有斑塊組和對照有斑塊組合稱斑塊組，病例組無斑塊組和對照無斑塊組合稱無斑塊組。

1.2 方法

1.2.1 炎性標志物和HCY的測定 入組者于住院后或體檢當(dāng)日取空腹靜脈血6 ml，免疫比濁法檢測hs-CRP，參考值:0～8.0 mg/L;ELISA法檢測IL-6，參考值:24～58 pg/ml;凝血酶法檢測Fbg，參考值:1.80～3.80 g/L;熒光定量法檢測HCY，參考值:5.0 ～15.0 μmol/L。

1.2.2 血脂檢查 入組者于住院后或體檢當(dāng)日取空腹靜脈血5 ml，用西門子全自動生化分析儀采用終點法檢測血清膽固醇(TC)，參考值:3.1～5.7 mmol/L;甘油三酯(TG)，參考值:0.4～1.7 mmol/L;低密度脂蛋白(LDL)，參考值:1.6～4.1 mmol/L;高密度脂蛋白(HDL)，參考值0.8～1.95 mmol/L;脂蛋白(a)〔Lp(a)〕，參考值:0.1～30 mg/dl。

1.2.3 頸部動脈彩超 頸動脈超聲檢測采用美國Zonare公司的彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率5～10 Hz，患者取仰臥位。頭偏向?qū)?cè)約45°，二維超聲常規(guī)顯示頸總動脈起始部、主干、分叉部，觀察血管內(nèi)膜情況、有無斑塊形成以及斑塊的形態(tài)、大小、性質(zhì)。在頸總動脈分叉處近端1.5 cm測量頸總動脈內(nèi)徑、IMT。動脈壁增厚定義為局部IMT≥1.0 mm，而＜1.2 mm;斑塊定義為:IMT≥1.2 mm〔3〕。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對照組血脂、炎性標志物、HCY、IMT及頸動脈斑塊例數(shù)的比較 病例組TC、LDL、Lp(a)及三種炎性標志物、HCY、IMT及頸動脈斑塊例數(shù)均高于對照組(P＜0.05);病例組HDL、TG與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

2.2 病例組及對照組各亞組血脂、炎性標志物、HCY、IMT的比較 病例組中有斑塊亞組TC、LDL、Lp(a)及三種炎性標志物、HCY、IMT均高于病例組中無斑塊亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。對照組中有斑塊亞組TC、LDL、Lp(a)及三種炎性標志物、HCY、IMT也高于對照組中無斑塊亞組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。病例組中有斑塊亞組與對照組中有斑塊亞組比較，各指標無統(tǒng)計學(xué)差異;病例組中無斑塊亞組與對照組中無斑塊亞組比較，各指標亦無統(tǒng)計學(xué)意義。各組之間HDL、TG比較，均無統(tǒng)計學(xué)差異。見表2。

表1 病例組及對照組各指標比較(±s)

表1 病例組及對照組各指標比較(±s)

與對照組比較:1)P＜0.05

指標 病例組(n=54) 對照組(n=36)TC(mmol/L) 5.07±1.081)4.53±0.86 TG(mmol/L) 1.65± 0.91 1.52±0.66 HDL(mmol/L) 1.48±0.57 1.52±0.45 LDL(mmol/L) 3.20 ±0.771) 2.86±0.95 Lp(a)(mg/dl) 38.51 ±4.771) 28.4±6.51 hs-CRP(mg/L) 5.20 ±2.771) 2.34±1.01 IL-6(pg/ml) 71.31±27.71) 57.6±21.81 Fbg(g/L) 3.42±1.021) 2.62±0.78 HCY(μmol/L) 22.32±3.021) 13.11±5.02 IMT(mm) 1.37±0.121) 1.23±0.08頸動脈斑塊(n) 431)10

表2 病例組及對照組各亞組指標的比較(±s)

表2 病例組及對照組各亞組指標的比較(±s)

與病例組中無斑塊亞組比較:1)P＜0.05;與對照組中無斑塊亞組比較:2)P＜0.05

組別TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)LDL(mmol/L)Lp(a)(mg/dl)Hs-CRP(mg/L)IL-6(pg/ml)Fbg(g/L)HCY(μmol/L)IMT(mm)病例組(n=54)有斑塊組(n=43) 4.98 ±0.941)1.67 ±0.84 1.44±0.46 3.33±0.731)40.32±5.011)5.65±2.431)73.12±30.111)3.46±1.311)23.11±3.771)1.42±0.211)無斑塊組(n=11) 5.01 ±0.87 1.58 ±0.74 1.49±0.55 3.02±0.67 37.2±3.35 4.92±2.73 69.21±29.91 3.12±1.21 211.2±4.01 1.27±0.24對照組(n=36)有斑塊組(n=10) 4.68 ±0.792)1.56±0.56 1.50±0.66 2.88±0.712)29.11±6.342)2.78±1.132)58.20±28.212)2.83±0.922)17.52±6.362)1.33±0.312)無斑塊組(n=26) 4.77±1.11 1.49±0.64 1.51±0.63 2.77±0.50 26.31±4.23 2.36±1.11 54.22±26.32 2.75±0.75 12.31±3.21 1.13±0.19

2.3 有斑塊組與無斑塊組血脂水平、炎性標志物、HCY、IMT的比較 有斑塊組TC、LDL、Lp(a)及三種炎性標志物、HCY、IMT均高于無斑塊組;斑塊組HDL、TG與無斑塊組比較無明顯統(tǒng)計學(xué)意義。見表3。

表3 有斑塊組與無斑塊組各指標的比較(±s)

表3 有斑塊組與無斑塊組各指標的比較(±s)

與無斑塊組比較:1)P＜0.05

指標 頸動脈斑塊組(n=53)無頸動脈斑塊組(n=37)TC(mmol/L) 5.27±1.381)4.43±1.46 TG(mmol/L) 1.75±0.62 1.51±0.56 HDL(mmol/L) 1.39±0.56 1.55±0.65 LDL(mmol/L) 3.43±0.681) 2.88±0.86 Lp(a)(mg/dl) 39.21 ±5.771) 29.4±6.25 hs-CRP(mg/L) 5.78 ±2.371) 2.54±1.31 IL-6(pg/ml) 69.34±30.071) 58.78±23.81 Fbg(g/L) 3.56±1.121) 2.78±0.89 HCY(μmol/L) 24.32±3.241) 14.11±4.92 IMT(mm) 1.44±0.141)1.13±0.06

3 討論

動脈粥樣硬化包括動脈內(nèi)膜的增厚、斑塊的形成、動脈的狹窄。IMT增厚是動脈粥樣硬化的早期階段，斑塊形成是動脈粥樣硬化的典型標志，而管腔狹窄則是動脈粥樣硬化進展的一個晚期表現(xiàn)。頸動脈粥樣硬化斑塊與缺血性腦血管病關(guān)系密切，頸動脈斑塊形成是缺血性腦卒中的主要原因，認識二者之間的關(guān)系是一個逐漸的過程。斑塊引起缺血性腦血管病的機制有兩個方面:①斑塊脫落形成栓子，造成顱內(nèi)動脈栓塞;②狹窄遠端腦血流低灌注狀態(tài)。本組資料顯示病例組患者IMT較正常對照組明顯增厚，且79.63%患者檢出斑塊;正常對照組斑塊檢出率為27.78%，病例組頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率明顯高于對照組，與以往報道相符〔4，5〕，亦提示頸動脈IMT增厚及頸動脈斑塊形成與缺血性腦血管病的發(fā)生關(guān)系密切。

高血壓、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙、酗酒等是動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病的常見危險因素，其中血脂異常被認為是動脈粥樣硬化形成的重要原因之一〔6〕，但目前大量流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果中，除TC與頸動脈粥樣硬化的相關(guān)性較為一致外，其他各血脂成分的相關(guān)性研究結(jié)果不一〔7〕。TC是構(gòu)成CAS斑塊的主要成分，血漿中增高的TC以LDL形式與動脈壁的黏多糖結(jié)合產(chǎn)生不溶性的沉淀物，刺激纖維組織增生，形成CAS斑塊;同時氧化修飾后的LDL直接損傷內(nèi)皮細胞，并促進單核細胞與內(nèi)皮細胞的黏附及向內(nèi)膜下遷移成為泡沫細胞，形成CAS斑塊〔8〕。Lp(a)作為一種特殊類型的低密度脂蛋白近年來引起廣泛關(guān)注，Lp(a)中的Apo(a)與LDL相互作用形成聚合物，延長在內(nèi)皮下存留時間，增加氧化修飾的機會，被巨噬細胞或平滑肌細胞吞噬發(fā)生膽固醇脂化形成泡沫細胞，Lp(a)能激活轉(zhuǎn)化因子，刺激平滑肌細胞增殖，促進動脈粥樣硬化發(fā)生。本組資料顯示病例組與正常對照組比較，斑塊組與無斑塊組比較，病例組及對照組中有斑塊亞組與無斑塊亞組比較，TC、LDL、Lp(a)均明顯升高，且有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05);而各組之間HDL、TG比較無統(tǒng)計學(xué)差異。這一結(jié)果提示TC、LDL、Lp(a)與動脈粥樣硬化性腦血管病密切相關(guān)，與既往的一些研究部分符合。

但臨床上有一些動脈粥樣硬化性缺血性腦血管病患者無高血脂等傳統(tǒng)危險因素，因此需要尋找其他的危險因素，制定新的防治策略。目前越來越多的研究開始關(guān)注斑塊性質(zhì)的改變及炎癥反應(yīng)在缺血性腦血管病中的作用〔8〕。炎癥在動脈粥樣硬化中起著重要作用，粥樣斑塊的形成、發(fā)展和最終破裂整個過程均有炎癥介質(zhì)的參與。本組資料對Hs-CRP、IL-6、Fbg三種標志物進行了病例對照研究。其中，Hs-CRP主要是在肝臟合成的急性時相反應(yīng)蛋白，是參與動脈粥樣硬化形成的重要炎性因子，并可預(yù)測腦血管疾病的危險性及預(yù)后。Hs-CRP被公認為是與動脈粥樣硬化關(guān)系密切的炎性標志物〔9，10〕。同時基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)IL-6主要由活化的單核、巨噬細胞產(chǎn)生，與炎癥反應(yīng)有關(guān)，IL-6又可刺激巨噬細胞產(chǎn)生CRP、MMP9，促使血小板聚集，并可使血管平滑肌細胞增生，從而使動脈硬化進展及斑塊由穩(wěn)定向不穩(wěn)定發(fā)展〔11〕，導(dǎo)致缺血性腦血管病的發(fā)生。另外，F(xiàn)bg可促進凝血，血小板聚積，纖維斑沉積及血管平滑肌細胞增殖，增加血管通透性，促進炎性細胞浸潤，或纖維細胞增殖并向內(nèi)膜大遷移，導(dǎo)致斑塊形成〔12〕。本組資料顯示病例組與正常對照組比較，斑塊組與無斑塊組比較，病例組及對照組中有斑塊亞組與無斑塊亞組比較，Hs-CRP、IL-6、Fbg均明顯升高，提示Hs-CRP、IL-6、Fbg與動脈粥樣硬化性腦血管病相關(guān)。

本組資料還對HCY進行了病例對照研究。HCY是蛋氨酸的代謝產(chǎn)物，系腺蛋氨酸水解反應(yīng)產(chǎn)生的一種含硫氨基酸，近年來大量研究表明，血漿HCY濃度的增高與動脈粥樣硬化相關(guān)，說明高HCY是動脈粥樣硬化一個獨立、重要的危險因素。多數(shù)研究亦證實腦梗死患者中，血漿HCY水平明顯高于普通人群〔13〕。HCY可能通過造成內(nèi)皮細胞損傷和功能異常，刺激血管平滑肌細胞增生，破壞機體凝血和纖溶系統(tǒng)平衡，影響脂質(zhì)代謝而使機體處于血栓前狀態(tài)，形成動脈粥樣硬化，進一步導(dǎo)致缺血性腦血管病的發(fā)生。本組資料顯示病例組與正常對照組比較，斑塊組與無斑塊組比較，病例組及對照組中有斑塊亞組與無斑塊亞組比較，HCY均明顯升高(P＜0.05)，提示HCY是動脈粥樣硬化性腦血管病的危險因素。

綜上所述，頸動脈斑塊形成是導(dǎo)致缺血性腦血管病的重要病因，應(yīng)對多種危險因素進行控制，及早給予干預(yù)治療，減少頸動脈粥樣硬化斑塊形成，延緩頸動脈粥樣硬化進展，穩(wěn)定粥樣硬化斑塊，從而在一定程度上預(yù)防缺血性腦血管病的發(fā)生。

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