西羅莫司治療腎移植后排斥反應的療效、不良反應與其血藥濃度的相關性分析Δ

牟靜，傅曉華，任斌，唐蕾#（.中山大學附屬第一醫院，廣州市50080；.廣州新海醫院，廣州市50300）

西羅莫司是大環內酯抗生素類免疫抑制劑，能阻斷T淋巴細胞活化的后期反應（增殖），抑制細胞從G1期進入S期，阻斷白細胞介素-2與其受體的結合，使Tc、Td細胞不能成為具有免疫應答作用的致敏性T淋巴細胞而發揮其免疫抑制作用[1]。臨床上西羅莫司常用于防治肝腎移植術后的排斥反應，但西羅莫司具有較大的個體差異，治療窗窄，極易發生嚴重不良反應，因此需對其進行血藥濃度監測。本文通過對西羅莫司血藥濃度與療效、不良反應的相關性進行分析，確定其安全、有效的血藥濃度范圍，對及時調整給藥劑量、指導臨床合理用藥具有重要意義。

1 對象與方法

1.1 對象

入選本研究的病例均為2006－2009年在中山大學附屬第一醫院接受腎移植的患者，患者的性別、年齡、體重、血藥濃度、肌酐清除率、肝功能指標等資料見表1。

表1 腎移植病人的人口統計學資料Tab 1 Demographic data of renal transplantation patients

1.2 用藥方案

患者在移植術后接受西羅莫司+潑尼松+環孢素或他克莫司或霉酚酸酯三聯免疫抑制治療，其中3名服用環孢素，36名服用他克莫司，余者服用霉酚酸酯進行聯合免疫抑制治療。

移植后48 h內開始服用西羅莫司，首次負荷劑量為6 mg，維持劑量為2 mg，每日1次。術后第7～10天測量1次西羅莫司全血谷濃度，以后每月測量1次，根據病人的臨床情況調整西羅莫司的維持劑量。術中及術后2 d，ivgtt給予甲潑尼龍500 mg·d－1，以后po給予潑尼松30 mg·d－1，第3個月減量至10～20 mg·d－1，第6個月減至5～10 mg·d－1。

霉酚酸酯用量500～1 500 mg·d－1，每日2次。

他克莫司用量1～5 mg·d－1，每隔12 h分2次po給藥，術后1月內血藥濃度控制在8～12 ng·mL－1范圍內，1年內控制在6～10 ng·mL－1范圍內。

環孢素用量100～325 mg·d－1，每日2次。術后1月內谷濃度控制在200～350 ng·mL－1范圍內，術后第3個月，濃度控制在150 ng·mL－1左右，至術后第6～9個月，濃度控制在50～100 ng·mL－1范圍內。

研究過程中，定期常規體檢，觀察生命體征，定期行血常規、血生化、肝功能、腎功能、血糖、血脂、血藥濃度監測等實驗室檢查。

1.3 實驗室檢查

采用高效液相色譜（HPLC）法測定患者西羅莫司穩態谷濃度，在整個治療過程中進行治療藥物監測，以便及時調整給藥劑量。

1.4 資料分析

2 結果

2.1 西羅莫司血藥濃度影響因素

共收集西羅莫司血藥濃度數據112份。女性患者西羅莫司平均血藥濃度為（6.9±2.4）ng·mL－1，男性患者平均血藥濃度為（5.6±2.9）ng·mL－1，兩者差異有統計學意義（P＜0.05）。血藥濃度與體重呈負相關（P＜0.05），與給藥劑量/體重比呈正相關（P＜0.05）。另外，不同年齡組（＜65歲vs.＞65歲）血藥濃度差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 西羅莫司血藥濃度與臨床檢查指標

將西羅莫司血藥濃度分為＜8 ng·mL－1和＞8 ng·mL－1組，考察不同血藥濃度組血常規、血生化等指標的差異，結果見表2。

表2 西羅莫司血藥濃度對臨床檢查指標的影響Tab 2 The influence of plasma concentration of sirolimus on clinical index

由表2可見，西羅莫司血藥濃度對血常規指標沒有影響（P＞0.05）。患者服用西羅莫司后，其AST、ALT、ALP、GGT、DBIL、IBIL、TBIL均有升高，血藥濃度＞8 ng·mL－1時，其各項肝功能指標均明顯高于血藥濃度＜8 ng·mL－1組（P＜0.05）。因此，西羅莫司的血藥濃度應控制在＜8 ng·mL－1范圍內，以減少其對肝功能的損傷。

2.3 西羅莫司血藥濃度與肌酐清除率

將西羅莫司穩態谷濃度分成＜4 ng·mL－1、4～8 ng·mL－1和＞8 ng·mL－1組，平均肌酐清除率分別為（54.87±43.87）、（79.94±30.75）、（76.71±39.74）mL·min－1·70 kg－1，不同血藥濃度組肌酐清除率有明顯差異（P＜0.05），血藥濃度控制在4～8 ng·mL－1時，肌酐清除率最高，腎功能恢復情況最佳。

參照中點效應分析法[2]，將每組中肌酐清除率大于平均肌酐清除率（74.05±36.71）mL·min－1·70 kg－1者視為有效，其例數記為fa，每組中肌酐清除率小于（74.05±36.71）mL·min－1·70 kg－1者視為無效，其例數記為fu，計算效應比值fa/fu，將fa/fu≥1的西羅莫司谷濃度組視為有效濃度組。將每組西羅莫司谷濃度與對應肌酐清除率、fa/fu作圖，見圖1。

圖1 腎移植病人Ccr、fa/fu與西羅莫司血藥濃度的相關性Fig 1 The relationship between Ccr，fa/fu and plasma concentration of sirolimus in renal transplantation patients

由圖1可見，肌酐清除率和效應比值fa/fu均隨西羅莫司血藥濃度的增加呈逐步上升趨勢，血藥濃度為4～8 ng·mL－1時，肌酐清除率和效應比值fa/fu最高；血藥濃度＞8 ng·mL－1時，肌酐清除率和效應比值fa/fu均下降；血藥濃度＜4 ng·mL－1時，效應比值fa/fu＜1，視為治療無效。

3 討論

西羅莫司用于防治腎移植后的排斥反應，其療效確切，但其治療窗窄，患者個體差異較大，因此，血藥濃度監測對于增強西羅莫司治療的有效性，降低不良反應發生率，具有重要意義[3]。臨床上，西羅莫司的治療方案較多，可單獨給藥或與他克莫司、環孢素等聯合應用，不同給藥方案其血藥濃度維持范圍也各不相同。一般認為，血藥濃度控制在6～12 ng·mL－1能有效地降低排斥反應。本研究結果表明，西羅莫司穩態谷濃度＞8 ng·mL－1時，患者AST等各項肝功能指標明顯升高，出現嚴重肝功能損傷；穩態谷濃度在4～8 ng·mL－1范圍內，移植腎肌酐清除率明顯升高，腎功能的恢復情況較好。故推薦臨床用藥時應盡量將患者的穩態谷濃度控制在4～8 ng·mL－1水平，可增加西羅莫司應用的安全性和有效性。本研究結果與國內文獻報道的西羅莫司有效血藥濃度一致[4]。

西羅莫司不良反應較多，主要有高脂血癥、感染、肝功能異常、造血系統損傷等[4～8]。本研究中未發現嚴重的造血系統損傷，主要不良反應為肝功能損傷。西羅莫司在體內的藥動學特征受年齡、性別、體重、種族等多種因素影響[9～12]，因此，本研究對中國人服用西羅莫司后血藥濃度與藥物不良反應、療效進行相關性分析，對監測西羅莫司血藥濃度、制訂個體化抗排斥反應方案具有重要意義。但本研究的樣本量有限，可擴大樣本量進行深入研究和分析，為指導西羅莫司臨床合理用藥提供更充分的依據。

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