腎上腺脊髓神經病1例報告

鄧淑敏，何志義， 李 蕾，劉 芳

腎上腺脊髓神經病(adrenomyeloneuropathy，AMN)是X-連鎖腎上腺腦白質營養不良(adrenoleukodystrophy，X-ALD)的特殊變異類型，多在成年后發病，故又被稱為成人型腎上腺腦白質營養不良?，F將我院神經內科收治的1例病例報道如下。

1 臨床資料

患者，男性，30歲。因雙下肢無力3年、加重3d入院?；颊呷朐?年前右腎臟及輸尿管畸形矯形手術后自覺雙下肢無力，表現為走路緩慢，下蹲后起立困難，有時自覺腿“抽筋”，曾于當地醫院打封閉針治療，每次治療后癥狀可好轉，僅能維持4d左右。入院前3d患者自覺雙下肢無力加重，走路易跌倒，伴有尿頻，大便正常，為進一步診治入院。既往乙肝病毒攜帶者，3年前行右腎臟及輸尿管畸形手術。其母親因肝臟病去世。其弟弟因腎上腺腦白質營養不良于9歲死亡。其一表弟目前診斷為腦白質營養不良，已臥床不起。入院查體:T36.3℃，P76 次/分，R18 次/分，Bp130/70mmHg，皮膚發黑，頭發略顯稀少。心肺查體無異常。腹部可見手術疤痕，伴色素沉著明顯。神志清楚，智力正常。雙側瞳孔等大、等圓，直徑3.0mm，光反射存在，眼球各向活動可，無眼震。雙側鼻唇溝對稱，伸舌居中。牙齦及舌色素明顯沉著。雙上肢肌力Ⅴ級，雙下肢肌力Ⅳ+，四肢腱反射亢進，雙側Babinski征陽性，雙側Hoffman征陽性。痙攣步態。淺感覺未見明顯異常，雙下肢振動覺正常，指鼻試驗穩準。實驗室檢查:血漿促腎上腺皮質激素:＞1250.00pg/mml(8:00)、＞1 250.00 pg/mml(15:00)、854.00pg/mml(24:00);血漿皮質醇124.00 nmol/L(8:00)，＞174.00nmol/L(15:00)、139.00nmol/L(24:00)。乙肝表面抗原＞250IU/ml。血、尿常規、肝功、腎功、血脂、心肌酶、甲功及甲狀腺抗體、貧血系列均正常。腦脊液壓力、常規及生化化驗均正常。輔助檢查:頭部MRI:雙側丘腦、內囊后肢、大腦腳長T1、T2信號(見圖1)。頸椎MRI:未見確切異常。肌電圖:右尺神經、右脛神經、右腓總神經運動神經、感覺神經傳導速度減慢。腹部超聲:右腎囊性變，膀胱壁局部欠光滑。腎上腺增強CT:未見異常。入院后予以彌可保營養神經對癥治療，患者無好轉出院。

2 討論

腎上腺脊髓神經病是Budka等［1］于1976年首次報道，屬于X-連鎖腎上腺腦白質營養不良的一種變異型，主要表現為是成年起病的進行性雙下肢痙攣性癱瘓，并伴有感覺及括約肌功能障礙。腎上腺脊髓神經病與X-連鎖腎上腺腦白質營養不良均是過氧化物酶體病的一種，由于過氧化物酶體β氧化障礙，導致極長鏈脂肪酸(VLCFA)在組織及體液內聚集，從而影響神經系統、腎上腺皮質及睪丸的疾病。目前X-連鎖腎上腺腦白質營養不良患病率美國大約是1∶17000［2］，而法國大約是 1∶20000［3］。

圖1 雙側內囊對稱性T2高信號

X-連鎖腎上腺腦白質營養不良是由ABCDl基因突變所致，該基因定位于Xq28，DNA全長約26kb，編碼1個含745個氨基酸殘基的蛋白質，稱為 ABCDl蛋白，又稱 ALDP。ALDP為過氧化物酶體轉運蛋白，參與將極長鏈脂肪酸乙酰輔酶A合成酶轉運至過氧化物酶體內對VLCFA進行代謝。ABCDl基因突變時，血液中VLCFA水平增高，主要是二十六烷酸及二十四烷酸增高，其在中樞和外周髓鞘磷脂、腎上腺皮質和睪丸等處堆積，引起相應部位發生病理改變和功能障礙?，F已有超過1000個突變被發現，最常見的為錯義突變和移碼突變，另外還有無義突變、框內缺失或框內插入等(X-linked Adrenoleukodystrophy Database:http://www.x-ald.nl)。同一個基因突變可以引起不同的表型，原因尚不明確，可能與修飾基因或者環境因素相關。

Moser［3］根據臨床表現將腎上腺腦白質營養不良分為7個類型:(1)兒童腦型;(2)青春期腦型;(3)成人腦型;(4)AMN型;(5)Addison型;(6)橄欖腦橋小腦型;(7)無癥狀型。其中AMN最多見，占40% ～60%;其次為兒童腦型，占31%～35%。但國內報道并不多見。在同一個家族內的男性患者可以表現為幾種不同的表現型。

腎上腺脊髓神經病多在20歲以后起病，臨床表現多樣，主要包括:(1)脊髓受損表現:逐漸進展的雙下肢無力僵硬、肌張力增高、括約肌功能障礙、深感覺障礙引起共濟失調;(2)周圍神經病變，表現四肢遠端感覺障礙、腓神經麻痹;(3)70%患者存在腎上腺皮質功能不全及其相應癥狀，如:全身皮膚變黑等，可有不同程度的性功能障礙;(4)累及腦都者可有癲癇、視力減退、聽力減退、性格改變等。20%的腎上腺腦白質營養不良女性攜帶者可出現腎上腺脊髓神經病癥狀，起病較典型AMN晚，腎上腺皮質功能不全罕見。AMN還可再進一步分為單純AMN、AMN-腦型。大約有30% ～40%男性AMN患者為AMN-腦型。而國內報道的病例均以雙下肢痙攣性癱瘓同時伴有周圍神經癥狀為主要特點［4，5］。本文所報道的病例主要脊髓受累的癥狀及體征，同時合并有腎上腺功能不全。

影像學上該病并無特異性表現，Kumar等［6］結合臨床表現及MRI將成人發病的AMN分為:(1)單純AMN型，患者表現為緩慢進展的痙攣性癱瘓，膀胱功能障礙及性功能障礙，胸椎MRI表現為胸髓萎縮而頭部MRI未見異常。(2)AMN伴長束受累型，患者為緩慢進展的痙攣性截癱，皮質脊髓束脫髓鞘的表現。MRI除胸髓萎縮外，頭部MRI還有皮質脊髓束、脊髓丘腦束、視覺傳導通路及聽覺傳導通路的脫髓鞘改變。(3)AMN伴腦葉受累，即脊髓癥狀在疾病后期進展迅速，經常伴有癡呆癥狀(腦白質受累的癥狀)，MRI除上述表現外還伴有嚴重的腦葉白質脫髓鞘表現。而在常規頭部MRI未見異常的單純性AMN患者中彌散張量成像(DTI)可以發現內囊區皮質脊髓束的軸突病變［7］。文中報道的該例患者，頭部MRI主要為皮質脊髓束的長T1長T2表現。而該影像表現并非特異，在運動神經元病患者中也可以有這種表現。因此臨床上遇到頭部MRI表現為錐體束走行區域異常信號時我們應該想到該病的可能，注意詢問家族史，如懷疑該病應進行相關的輔助檢查。

血漿和組織中VLCFA異常增高是AMN的特征性改變，測定血液中VLCFA的含量是目前主要的診斷方法，主要是測定血漿中的二十六烷酸(C26)濃度、C24/C22以及C26/C22的比值。一般而言，VLCFA升高的水平與臨床嚴重程度無關。VLCFA檢測還可以發現和診斷無癥狀者，進一步可進行基因診斷。而本例患者未能行極長鏈脂肪酸測定，我們結合患者的脊髓受累及周圍神經受累的癥狀，且有明確的家族史，因此擬診斷為該疾病。

本病目前尚無特效的治療方法。對于腎上腺皮質功能不全的患者要給與糖皮質激素替代治療。服用洛倫佐油(lorenzo’s oil，甘油三油酸酯和三芥酸甘油酯4∶1的混合物)治療后，血液中VLCFA的水平能降低甚至正常，但已發生的各種神經系統癥狀難以糾正，目前認為可用于早期無癥狀AMN的預防。有學者提出通過骨髓或臍血干細胞移植重建酶活性，改善臨床癥狀。骨髓移植被證實能延緩或阻止疾病的進展，主要適用于神經系統癥狀輕的患者，對于癥狀已嚴重的患者不推薦。但骨髓移植本身有一定的風險，且價格昂貴，供體難尋，目前開展較少。隨著早期診斷的發展和骨髓移植技術的提高，骨髓移植可望有良好的前景。其他治療方法也在積極的研究中，如丙戊酸鈉、抗氧化治療等。神經保護治療如胰島素樣生長因子-1及神經生長因子-1對少突膠質細胞和軸突提供營養支持，認為對AMN是有效的［8］。

盡管AMN是少見病，但在我們臨床工作中，對于原發性腎上腺皮質功能不全伴成年起病的進展性雙下肢痙攣性截癱患者應高度懷疑此病，而對于單純進展性雙下肢截癱伴輕度周圍神經病者也應將AMN納入鑒別，進行VLCFA的測定，從而早期診斷、早期干預、延遲神經系統癥狀的出現及進展。

［1］Budka H，Sluqa E，Heiss WD.Spastic paraplegia associated with Addison＇s disease:adult variant of adrenoleukodystrophy［J］.J Neurol，1976，213(3):237 －250.

［2］Bezman L，Moser AB，Raymond GV，et al.Adrenoleukodystrophy:incidence，new mutation rate，and results of extended family screening［J］.Ann Neurol，2001，49(4):512 － 517.

［3］Moser HW，Mahmood A，Raymond GV.X-linked adrenoleukodystrophy［J］.Nat Clin Pract Neurol，2007，3(3):140 －151.

［4］陸 珺，趙重波，林 潔，等.慢性雙下肢痙攣性截癱病例討論［J］.中國臨床神經科，2009，17(1):110 －113.

［5］肖偉忠，張 勇，孫圣剛.腎上腺脊髓神經病1例報告［J］.中華神經科雜志，2004，37(3):277

［6］Kumar AJ，Kahler W，Kruse B，etal.MR findings in adult-onset adrenoleukodystrophy［J］.AJNR Am J Neuroradiol，1995，16(6):1227－1237.

［7］Dubey P，Fatemi A，Huang H，et al.Diffusion tensor-based imaging reveals occult abnormalities in adrenomyeloneuropathy［J］.Ann Neurol，2005，58(5):758 －766.

［8］Berger J，Pujol A，Aubourg P，et al.Current and future pharmacological treatment strategies in X-linked adrenoleukodystrophy［J］.Brain Pathol，2010，20(4):845 －856.