進(jìn)展性缺血性腦卒中與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系

劉逾前， 朱 丹， 呂淑萍， 呂曉紅

進(jìn)展性缺血性腦卒中作為腦梗死的一種類型，其神經(jīng)功能障礙進(jìn)展性加重，最后可造成嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，致殘率、病死率往往很高。本研究通過對進(jìn)展性缺血性腦卒中與非進(jìn)展性腦梗死患者頸部血管行彩色多普勒超聲檢查，研究進(jìn)展性缺血性腦卒中與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 選取2010年6月～2010年12月入住吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院的進(jìn)展性卒中患者50例為研究對象，非進(jìn)展性腦梗死患者50例作為對照，將進(jìn)展性卒中患者定為A組，非進(jìn)展性腦梗死患者定為B組。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)符合第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議診斷的標(biāo)準(zhǔn);(2)發(fā)病72h內(nèi)行頭部CT或MRI檢查，顯示與功能定位相對應(yīng)的責(zé)任梗死灶;(3)選取符合(1)、(2)項的患者分別在發(fā)病第1天與第3天采用斯堪的那維亞(Scandinavian Stroke Scale，SSS)評分系統(tǒng)進(jìn)行臨床表現(xiàn)評估，包括上肢運動、下肢運動、眼球運動、意識水平、語言功能5個方面。其中符合前4項中有任何1項≥2分的加重和/或語言功能項中有≥3分的加重者入選A組，達(dá)不到加重標(biāo)準(zhǔn)的前50名患者入選B組。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡＞80歲;(2)由于房顫、心律不齊等心臟疾病引起的心源性腦栓塞患者;(3)出血性腦血管病;(4)伴有嚴(yán)重肺、心、肝、腎疾病的患者;(5)伴有惡性腫瘤、急性感染、血液系統(tǒng)疾病者;(6)3個月內(nèi)行外科手術(shù)或有嚴(yán)重創(chuàng)傷者;(7)椎-基底動脈系統(tǒng)梗死;(8)有頸總動脈完全閉塞者。

1.4 檢測指標(biāo) (1)頸動脈內(nèi)膜中層厚度(intima media thickness，IMT):指的是血管管腔內(nèi)膜界面和中膜平滑肌層之間的厚度，IMT≤1.0mm為正常范圍，1.0mm ＜IMT ＜1.2mm 即為增厚，IMT≥1.2 mm判斷為斑塊形成。(2)根據(jù)超聲回聲表現(xiàn)將斑塊分為穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊。穩(wěn)定斑塊:頸動脈粥樣硬化斑塊表面光滑，超聲回聲表現(xiàn)為強回聲或中等強度均質(zhì)型回聲。符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一者為不穩(wěn)定斑塊:頸動脈粥樣硬化斑塊超聲回聲表現(xiàn)為低回聲和不規(guī)則低回聲暗區(qū);斑塊的表面不光滑，似沙丘樣向管腔內(nèi)隆起;一側(cè)斑塊較厚，與對側(cè)IMT厚度之比＞2;斑塊內(nèi)有血流信號(提示斑塊潰瘍或斑塊內(nèi)出血)。同時存在穩(wěn)定斑塊和不穩(wěn)定斑塊判斷為不穩(wěn)定斑塊。(3)頸動脈斑塊所在部位分為:頸總動脈(CCA)、頸總動脈分叉處(CCAB)、頸內(nèi)動脈(ICA)。(4)頸動脈粥樣硬化程度評估:使用斑塊積分法［1］，即不計算各斑塊長度，分別將左右側(cè)各孤立的頸動脈粥樣硬化斑塊的最大厚度(mm)分別相加，所得的值是該患者的斑塊總積分。斑塊總積分在1.2～5.0為輕度頸動脈粥樣硬化;5.1 ～10.0 為中度頸動脈粥樣硬化;＞10.0為重度頸動脈粥樣硬化。(5)頸動脈狹窄程度評估［2］:找出最大斑塊，用最大斑塊的橫截面積/該處血管的橫截面積 ×100%，所得值為頸動脈狹窄程度。＜30%為輕度頸動脈狹窄;30% ～49%為中度頸動脈狹窄;≥50%為重度頸動脈狹窄。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 計數(shù)資料比較采用 χ2檢驗;P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 頸動脈粥樣硬化斑塊位置 本研究A組、B組共檢出斑塊255個，其中A組129個，B組126個，兩組斑塊都最易在頸總動脈分叉處形成，兩組比較無顯著差異(P＞0.05)。

2.2 頸動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì) 分為穩(wěn)定斑塊、不穩(wěn)定斑塊(見表1)。進(jìn)展性卒中頸動脈粥樣硬化斑塊中不穩(wěn)定斑塊多于非進(jìn)展性卒中腦梗死，兩者比較有顯著差異(P＜0.05)。

2.3 頸動脈粥樣硬化程度 分為輕、中、重度頸動脈粥樣硬化(見表2)。進(jìn)展性卒中患者中、重度頸動脈粥樣硬化例數(shù)多于非進(jìn)展性腦梗死，兩組比較有顯著差異(P＜0.05)。

2.4 頸動脈狹窄程度 分為輕、中、重度頸動脈狹窄(見表3)。進(jìn)展性卒中患者中、重度頸動脈狹窄例數(shù)多于非進(jìn)展性腦梗死，兩組比較有顯著差異(P ＜0.05)。

表1 兩組頸動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)比較

表2 兩組頸動脈粥樣硬化程度比較

表3 兩組頸動脈狹窄程度比較

3 討論

3.1 進(jìn)展性腦卒中的發(fā)病機(jī)制 急性缺血性腦卒中患者即使入院后給予積極的規(guī)范治療，仍有20%以上的患者發(fā)展成進(jìn)展性缺血性腦卒中。進(jìn)展性腦卒中可分為早期進(jìn)展型和晚期進(jìn)展型，臨床報道以早期進(jìn)展型多見，本研究主要研究早期進(jìn)展性腦卒中。進(jìn)展性腦卒中病因和發(fā)病機(jī)制目前仍不明確，有研究發(fā)現(xiàn)［3，4］，進(jìn)展性腦梗死的發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種:(1)病理生理學(xué)機(jī)制:如血栓本身在原位向前或向后延伸，或栓子繼續(xù)脫落造成新的血管閉塞;(2)血流動力學(xué)機(jī)制:缺血區(qū)血液灌注量下降、側(cè)支循環(huán)供血不足和微循環(huán)衰竭繼續(xù)進(jìn)展，使缺血性半暗帶轉(zhuǎn)化為不可逆損傷，以及缺血損傷區(qū)周圍的正常腦組織加入到缺血性半暗帶內(nèi);(3)生化機(jī)制:腦梗死時，興奮性氨基酸毒性和氧自由基(如一氧化氮等)可造成神經(jīng)元損害，炎性介質(zhì)還可造成微循環(huán)障礙。

3.2 彩色多普勒超聲在檢測頸動脈粥樣硬化的應(yīng)用 彩色雙功能超聲將二維實時彩色多普勒的血流圖像迭加在實時灰階B超圖像上，能在一個層面上同時觀察靜態(tài)的解剖結(jié)構(gòu)和動態(tài)的血流，并采用多普勒超聲進(jìn)行血流取樣及頻譜分析。頸動脈顱外段走向表淺，超聲檢查清晰方便。不僅可以直觀了解血管走向、管徑大小、管壁厚度、有無斑塊形成、斑塊大小等，還可測得多項血流參數(shù)，全面分析血流動力學(xué)指標(biāo)，計算狹窄的程度。

經(jīng)組織病理學(xué)研究證明，頸動脈粥樣硬化斑塊在超聲圖像上根據(jù)其回聲可分為:(1)軟斑(包括扁平性斑塊):超聲圖像顯示為低回聲或低水平均質(zhì)型回聲特征;(2)纖維性斑塊:多為中等強度均質(zhì)型回聲，即等回聲;(3)鈣化性斑塊:超聲表現(xiàn)為斑塊內(nèi)部回聲明顯增強，即強回聲;(4)混合性斑塊(包括潰瘍性斑塊):超聲顯示斑塊內(nèi)部回聲呈點片狀分布，回聲不均勻，強中低回聲混雜;(5)斑塊內(nèi)出血:超聲可見斑塊周邊是等回聲，斑塊中央是無回聲或低回聲;(6)血管閉塞:超聲影像可見血流信號中斷和血液返流。

3.3 進(jìn)展性腦卒中與頸動脈粥樣硬化部位的關(guān)系 本研究結(jié)果顯示，頸動脈粥樣硬化發(fā)生以頸總動脈分叉處最多見，分別占A組、B組所檢測斑塊的71.32%及69.84%。A、B兩組中在頸動脈粥樣硬化斑塊發(fā)生位置上無差異。這主要是由于該處血流速度低，形成低剪切力。低剪切力可使血管內(nèi)皮在細(xì)胞和分子學(xué)水平都受損，其所造成的血管內(nèi)皮的改變會協(xié)同其它危險因素使動脈粥樣硬化形成加速。

3.4 進(jìn)展性腦卒中與頸動脈粥樣硬化斑塊性質(zhì)的關(guān)系 頸動脈粥樣硬化進(jìn)展，形成頸動脈粥樣硬化斑塊是引起血管狹窄，進(jìn)而發(fā)生血流動力學(xué)改變的關(guān)鍵。斑塊根據(jù)其成分的不同分為纖維性斑塊、鈣化斑塊、以脂質(zhì)為主的軟斑，復(fù)合病變期斑塊(包括斑塊破裂、潰瘍、斑塊內(nèi)出血、血栓形成)。前兩者為穩(wěn)定性斑塊，后兩者為不穩(wěn)定斑塊。從組織病理學(xué)角度看，動脈粥樣硬化斑塊包括脂質(zhì)核心、炎性細(xì)胞浸潤的纖維帽、新生血管。其中脂質(zhì)核心是鑒別斑塊穩(wěn)定與否的關(guān)鍵。脂質(zhì)核心是由游離的膽固醇、膽固醇酯和膽固醇結(jié)晶組成。在不穩(wěn)定性斑塊中，核心部分的脂質(zhì)可占到斑塊體積的40%以上，而且一般是“偏心型”。纖維帽包括膠原、彈性蛋白和來自平滑肌細(xì)胞的蛋白聚糖等細(xì)胞外基質(zhì)。在不穩(wěn)定性斑塊中，它們的纖維帽較薄，一般厚度小于65μm，而且纖維帽中細(xì)胞外基質(zhì)含量較少，幾乎不含平滑肌細(xì)胞。纖維性斑塊及鈣化性斑塊的壞死的脂質(zhì)核心小，含有較多的平滑肌細(xì)胞和膠原組織等細(xì)胞外基質(zhì)，纖維帽厚，不易破裂。

本研究顯示，進(jìn)展性腦卒中患者不穩(wěn)定斑塊發(fā)生率達(dá)72%，明顯高于非進(jìn)展性腦卒中患者(32%)，表明不穩(wěn)定斑塊是發(fā)生進(jìn)展性腦卒中的重要危險因素。關(guān)于頸動脈不穩(wěn)定斑塊導(dǎo)致缺血性腦血管病進(jìn)展的機(jī)制，可能為:(1)不穩(wěn)定斑塊的表面粗糙，纖維帽薄，容易出現(xiàn)破裂，使脂質(zhì)核心被裸露，暴露出內(nèi)膜下的膠原纖維，而且破裂后位于斑塊內(nèi)部的高凝物質(zhì)直接與血液接觸，促使內(nèi)源性和外源性凝血機(jī)制被啟動，從而迅速導(dǎo)致血栓形成。(2)頸動脈粥樣硬化斑塊可使動脈血管的管腔狹窄，通過狹窄管腔的血流量減少，使狹窄遠(yuǎn)端的腦血管處于低灌注狀態(tài)。有利于血栓的形成，并且由于狹窄遠(yuǎn)端腦血流緩慢，使上游栓子更易停留。(3)在腦卒中的進(jìn)展中，炎性反應(yīng)起很重要作用。不穩(wěn)定斑塊中脂質(zhì)核心的周邊及纖維帽中可見大量炎性細(xì)胞，這些炎性細(xì)胞被激活后可釋放膠原酶，彈力蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶等炎癥趨化因子，被激活的炎性細(xì)胞還可對平滑肌的增殖起抑制作用，也可使平滑肌凋亡增加，從而使斑塊的細(xì)胞外基質(zhì)合成減少，反過來，粥樣硬化斑塊也使炎性反應(yīng)進(jìn)一步加重，并通過一系列的級聯(lián)效應(yīng)，使血栓不斷擴(kuò)大，繼發(fā)炎癥損害。(4)由于不穩(wěn)定斑塊表面粗糙，纖維帽薄，容易破潰形成潰瘍，在高速的血流沖擊下，斑塊的碎片脫落，造成遠(yuǎn)端腦栓塞的反復(fù)發(fā)生或血栓進(jìn)一步進(jìn)展，使缺血灶周邊的半暗帶細(xì)胞發(fā)展成不可逆損傷。有研究表明，頸動脈不穩(wěn)定斑塊患者腦動脈系統(tǒng)的微栓子信號陽性率高(80%)［5］，不穩(wěn)定性斑塊(軟斑、潰瘍斑)的脫落，又可造成動脈-動脈栓塞的反復(fù)發(fā)生，更容易引起進(jìn)展性腦卒中的發(fā)生。

3.5 進(jìn)展性腦卒中與頸動脈粥樣硬化程度的關(guān)系 本研究顯示，進(jìn)展性腦卒中患者重度頸動脈硬化發(fā)生率達(dá)37.5%，重度頸動脈狹窄發(fā)生率達(dá)25.00%，明顯高于非進(jìn)展性腦卒中患者(分別為16.28%及4.65%)，表明頸動脈粥樣硬化程度及狹窄程度也是發(fā)生進(jìn)展性腦卒中的危險因素。頸動脈粥樣硬化性狹窄引起腦梗死的機(jī)制為:(1)狹窄處血管血流速度慢，可向遠(yuǎn)端形成血栓，直接堵塞血管，頸動脈粥樣硬化斑塊可在高速血流沖擊下脫落，或從頸外動脈的側(cè)支循環(huán)進(jìn)入顱內(nèi)，堵塞血管，形成局灶性的腦梗死甚至是大面積的腦梗塞。(2)狹窄遠(yuǎn)端腦血管低灌流，引起血流動力學(xué)性末梢低灌流。如果低灌流區(qū)沒有豐富的側(cè)支循環(huán)增加腦供血，出現(xiàn)急性頸內(nèi)動脈閉塞，則可引起“占位樣”梗死。有研究報道［6］，進(jìn)展性腦卒中的梗死部位以分水嶺區(qū)、側(cè)腦室體旁多見，可能與這些區(qū)域側(cè)支循環(huán)不豐富有關(guān)。

在本研究中，進(jìn)展性卒中患者不穩(wěn)定斑塊發(fā)生率達(dá)72%，而頸動脈重度狹窄發(fā)生率為25%，說明在頸動脈粥樣硬化病變中，動脈粥樣硬化斑塊的性質(zhì)可能比動脈粥樣硬化狹窄程度更具有臨床意義，不穩(wěn)定性斑塊起更重要的作用。有研究報道［7］，血管狹窄程度與進(jìn)展性卒中存在正相關(guān)，但相關(guān)關(guān)系并不十分密切。有實驗［8］表明患者頸動脈粥樣硬化性狹窄＜40%時，缺血性腦卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)率很小，內(nèi)外科治療區(qū)別不大;當(dāng)頸動脈粥樣硬化性狹窄＞50%時，外科治療顯著優(yōu)于內(nèi)科治療。粥樣斑塊性狹窄在兩年內(nèi)對缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)以及梗死部位預(yù)測性較好，而斑塊的性質(zhì)兩年后仍對缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)以及梗死部位有預(yù)測作用。

3.6 頸動脈粥樣硬化引起進(jìn)展性腦卒中的預(yù)防 通過研究顯示，頸動脈粥樣硬化不穩(wěn)定斑塊是進(jìn)展性腦卒中的重要危險因素，故定期的頸動脈彩超檢查以及時發(fā)現(xiàn)頸動脈粥樣硬化及斑塊形成，對不穩(wěn)定斑塊早期除服用抗血小板藥物外，加用他汀類藥物可減慢頸動脈粥樣硬化的發(fā)展，同時服用穩(wěn)定斑塊類藥物，對預(yù)防腦梗死進(jìn)展可能有一定作用。本研究結(jié)果還顯示，嚴(yán)重頸動脈狹窄及頸動脈粥樣硬化也與進(jìn)展性缺血性腦卒中發(fā)生有關(guān)。因此，當(dāng)患者有嚴(yán)重的頸動脈狹窄及頸動脈粥樣硬化時，及時進(jìn)行頸動脈支架成形術(shù)和頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)，不僅可能減少缺血性腦卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)，而且對預(yù)防缺血性腦卒中的進(jìn)展也可能具有重要意義。

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