70例結(jié)內(nèi)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床特征、免疫亞型與預(yù)后分析

雙躍榮 黃暉 李午平 黃燕

江西省腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，江西 南昌 330029

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)是惡性淋巴瘤中最常見的一型［1］，臨床病理學(xué)具有高度的異質(zhì)性。利妥昔單抗聯(lián)合CHOP(R-CHOP)免疫化療可以治愈60%～70%的患者，但仍有部分DLBCL患者對(duì)治療反應(yīng)差，易復(fù)發(fā)或進(jìn)展，預(yù)后不佳［2-3］。國(guó)際預(yù)后指標(biāo)(international prognostic index，IPI)是DLBCL重要的預(yù)后指標(biāo)，但并不能完全反映腫瘤的分子生物學(xué)本質(zhì)［4］。采用免疫組化法染色將DLBCL，分為生發(fā)中心B細(xì)胞樣亞型(germinal centre B-cell lymphoma，GCB)和非生發(fā)中心亞型(non-germinal centre B-cell lymphoma，non-GCB)。本文收集了本院診斷治療的DLBCL，回顧性分析各臨床特征、IPI及免疫亞型等因素對(duì)DLBCL預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

收集本院2003年—2009年住院診治的原發(fā)于淋巴結(jié)內(nèi)的DLBCL、并有完整臨床病理資料和隨訪記錄的患者70例。所有患者均經(jīng)病理確診，分類按照WHO淋巴腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期采用Ann Arbor標(biāo)準(zhǔn)。IPI評(píng)分根據(jù)年齡、血清乳酸脫氫酶(LDH)、一般狀況(ECOG)、臨床分期和結(jié)外侵犯5個(gè)因素進(jìn)行。70例淋巴結(jié)內(nèi)DLBCL患者，其中男性43例，女性27例；中位年齡49歲(15～83歲)，≥60歲者22例，＜60歲者48例。初治58例；復(fù)治12例。Ann Arbor臨床分期：I～Ⅱ期46例，Ⅲ期24例；ECOG評(píng)分：0～1分51例(72.8%)，2～4分19例(27.1%)；LDH正常40例(57.1%)，升高30例(42.9%)；全身癥狀(B癥狀) 23例(32.9%)；IPI評(píng)分0～1分22例(31.4%)，2分26例(37.1%)，3分13例(18.6%)，4～5分9例(12.6%)。

1.2 免疫亞型

對(duì)70例患者的組織標(biāo)本采用免疫組織化學(xué)染色，檢測(cè)CD10、BCL-6、MUM-1的表達(dá)。參照Hans等［5］報(bào)道的模型將患者分為GCB和non-GCB兩類免疫亞型。CD10+或CD10-、BCL-6+、MUM-1-歸入GCB亞型，CD10-、BCL-6-或CD10-、BCL-6+、MUM-1+則歸入non-GCB亞型。本組70患者中，GCB型41例(58.6%)，non-GCB型29例(41.4%)。

1.3 治療方案

70例患者根據(jù)接受的治療方案分為兩組。化療組患者接受CHOP(或CHOP樣)方案治療38例(54.3%)；免疫化療組患者接受R-CHOP方案治療32例(45.7%)，兩組中各有8例患者化療后局部放療。CHOP方案：CTX 750 mg/m2，靜脈注射，第1天；THP 50 mg/m2，靜脈注射，第1天；VCR 1.4 mg/m2，靜脈注射，第1天；PDN 60 mg/m2，口服，第1～5天。R-CHOP方案：利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注，第1天；第2天開始CHOP方案。以上化療方案每3周重復(fù)1次，共6次。化療組38例中GCB型24例(63.1%)，non-GCB型14例(36.9%)；免疫化療組32例中GCB型17例(53.1%)，non-GCB型15例(46.9%)，兩組免疫亞型分布相近。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

總生存期(overall survival，OS)的計(jì)算從淋巴瘤診斷確立到患者死亡或隨訪終止，與本病不相關(guān)的死亡算為截尾。應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)；預(yù)后影響因素的單因素分析采用Kaplan-Meier法、logrank檢驗(yàn)；多因素生存分析應(yīng)用Cox回歸模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

全組患者的5年OS為67.8%，其中化療組患者的5年OS為58.9%，免疫化療組為77.2%，免疫化療組明顯優(yōu)于化療組(P=0.017，圖1)。

圖1 化療與免疫化療生存曲線Fig.1 Overall survival of DLBCL patients received different therapeutic modes

70例患者免疫亞型分組：GCB型患者5年OS為73%，non-GCB型患者為55.9%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.130，圖2)。

圖2 免疫亞型生存曲線Fig.2 Overall survivals of different DLBCL immunological subtypes

進(jìn)一步分析顯示，化療組中non-GCB型患者5年OS明顯低于GCB型患者(43.5% vs 66.8%，P=0.042，圖3)；而免疫化療組中non-GCB型患者5年OS 與GCB型患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(67.5% vs 80.4%，P=0.717，圖4)。在non-GCB亞型中，免疫化療組5年OS明顯優(yōu)于化療組(73.3% vs 42.9%，P=0.02，圖5)。

圖3 化療組兩種免疫亞型生存曲線Fig.3 Overall survival of DLBCL of two immunological subtypes (GCB and non-GCB) in CHOP regimen group

圖4 免疫化療組兩種免疫亞型生存曲線Fig.4 Overall survival of DLBCL of two immunological subtypes (GCB and non-GCB) in R-CHOP regimen group

圖5 non-GCB型兩種治療方案生存曲線Fig.5 Overall survival of DLBCL patients received different therapeutic modes in non-GCB subtype group

各臨床因素與OS的關(guān)系：?jiǎn)我蛩胤治霰砻髂挲g≥60歲、Ⅲ期、血清LDH升高、B癥狀和IPI≥3分均是預(yù)后不良的因素(P＜0.05)。將以上與OS相關(guān)的指標(biāo)代入Cox多因素回歸模型分析，結(jié)果顯示IPI評(píng)分對(duì)OS的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，是獨(dú)立的預(yù)后因素(表1)。

表1 臨床因素與OS的關(guān)系Tab.1 Clinical characters and their effect on OS

3 討 論

DLBCL是侵襲性淋巴瘤，免疫化療能提高療效。但DLBCL臨床病理學(xué)上的異質(zhì)性要求治療個(gè)體化，就需要研究能指導(dǎo)治療的預(yù)后因素。IPI評(píng)分系統(tǒng)對(duì)判斷預(yù)后有一定價(jià)值，但并不能完全反映腫瘤的分子生物學(xué)本質(zhì)，因而作為指導(dǎo)治療、提高療效的作用并不理想。隨著基因芯片技術(shù)的運(yùn)用，根據(jù)基因表達(dá)模式(GEP)的差異，可以將DLBCL分成有兩種不同預(yù)后的亞型：GCB和non-GCB，GEP能更好地反映其分子生物學(xué)特性［6-7］。盡管GEP已作為新的分型標(biāo)準(zhǔn)，但價(jià)格昂貴，技術(shù)復(fù)雜，難于臨床推廣使用。2004年，Hans等［5］應(yīng)用TMA免疫組化技術(shù)檢測(cè)CDl0、BCL-6和MUM-l的表達(dá)，將152例DLBCL分成GCB型64例和non-GCB型88例，兩者的5年生存率分別為76%和37%，提示GCB型預(yù)后明顯優(yōu)于non-GCB型。本研究的結(jié)果并沒有提示GCB型預(yù)后明顯優(yōu)于non-GCB型。這是由于Hans研究組采用的治療是CHOP方案，而本組46%患者采用R-CHOP治療，利妥昔單抗可以提高non-GCB型的療效，從而導(dǎo)致本組中兩亞型的長(zhǎng)期生存無明顯差異。但在本研究中進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，化療組GCB型患者5年OS明顯優(yōu)于non-GCB型患者(P＜0.05)，說明GCB型的預(yù)后明顯優(yōu)于non-GCB型。因此，本研究與國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道一致［5，8-9］，證明免疫組化法將DLBCL分成兩種免疫亞型對(duì)于判斷預(yù)后、指導(dǎo)治療有重要意義。

IPI是判斷DLBCL預(yù)后的重要指標(biāo)［10-11］。本研究應(yīng)用Cox多因素回歸模型分析，結(jié)果顯示IPI評(píng)分對(duì)OS的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，是本組患者的獨(dú)立預(yù)后因素。IPI評(píng)分為中、高危的DLBCL，提示預(yù)后差，采用高劑量強(qiáng)度化療可延長(zhǎng)患者的生存期。

利妥昔單抗為人鼠嵌合的抗CD20單克隆抗體。利妥昔單抗聯(lián)合化療治療DLBCL，取得了令人滿意的效果，已成為治療DLBCL的一線標(biāo)準(zhǔn)方案［11-12］。本研究結(jié)果表明，利妥昔單抗能明顯延長(zhǎng)DLBCL的生存期。并能克服non-GCB亞型對(duì)化療的抵抗，從而提高這部分患者的療效。

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