兒童神經母細胞瘤13例臨床分析

金春花

兒童神經母細胞瘤13例臨床分析

金春花

神經母細胞瘤；兒科學；腫瘤

神經母細胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童最常見的顱外實體性惡性腫瘤，其年發病率為0.3～5.5/10 萬。NB起源于胚胎神經嵴交感神經元細胞，故凡有交感神經元細胞的地方，就可以出現原發腫瘤，因此臨床表現多種多樣。該病惡性程度較高，進展快，早期易發生轉移，約50%的患兒診斷時已發生遠處轉移。該病治療效果、預后較差，尤其是IV期患兒，雖然近年來加入了強化療及多學科協作治療，其長期無病生存率仍不足30%。現通過總結我科診治的 13例神經母細胞瘤患兒臨床治療資料進行分析，以期提高該病早期診斷率，給予早期治療，提高NB患兒的無病生存率。

NB多發生于5歲以內兒童，30%以上患兒發病年齡小于1歲，50%以上診斷時年齡介于1～4歲之間。從本組13例患兒發病年齡看，小于1歲者占38.46%，診斷時年齡介于1～4歲者占53.85%，與國外NB患兒的發病年齡特點完全相符。因此，NB患兒的發病有一定的年齡特點，在此年齡階段的兒童，出現相關臨床表現時應高度注意NB的發生。

NB患兒的臨床表現多種多樣，主要由原發腫瘤的部位、有無遠處轉移、是否伴有內分泌異常如腫瘤細胞分泌血管活性腸肽（VIP）等。結合本組13例患兒，最常見的臨床癥狀依次為腹脹、骨痛、不明原因發熱等，最常見的體征依次為腹部腫塊、貧血、皮膚包塊等。其中3例骨痛患兒曾被誤診為缺鈣或幼年類風濕性關節炎，2例被誤診為血液系統疾病，1例被誤診為淋巴瘤，誤診率高達 50%，與文獻報道相符。因此，5歲以內小兒，出現腹脹、不明原因發熱、骨痛等，應行腹部彩超、CT、胸片及尿兒茶酚胺代謝產物等相關檢查，以除外NB的可能。此外，本組13例患兒中有2例出現頑固性水瀉，1例為治療前，1例為治療過程中，小便常規檢查未見異常，考慮其為腫瘤細胞分泌的血管活性腸肽（VIP）所致。因多數醫生對該病的相關知識貧乏，多數僅給予對癥治療，導致疾病進一步發展，延誤治療，使治療效果及預后均受到一定的影響。因此，不明原因腹瀉且伴有腹部包塊的患兒，應注意NB的可能，注意行相關檢查，盡可能減少誤診的發生。13例患兒中，IV期患兒11例，均伴有遠處轉移，轉移發生率高達100%，說明NB是一種惡性程度很高的疾病，進展快，轉移早。轉移部位最常見的為骨髓及淋巴結，在本組研究中，二者所占比例相同；其次為骨皮質及皮膚等處；其它轉移部位還包括肝臟、軟組織及腹腔大血管等。本組7例骨髓轉移患兒診斷時均有不同程度的貧血，支持伴有骨髓轉移的患兒以貧血為主要表現，因此外周血象的檢查也是有必要的。對于貧血的患兒，除注意血液系統疾病外，亦應考慮兒童實體腫瘤，尤其是NB的可能。

實驗室檢查作為一項輔助檢查手段，對NB的診斷、判斷腫瘤負荷、治療效果及預后是重要的。本組13例患兒，診斷時LDH、FERR及NSE均有不同程度升高，其中7例IV期患兒診斷時NSE明顯高于正常范圍，超過100ng/mL；11例III、IV期患兒診斷時的LDH升高較明顯，超過400U/L；7例III、IV期患兒診斷時Ferritin升高較明顯，超過500ug/mL。其中1例死亡患兒，其Ferritin在化療3～4周期后逐漸增高，后通過骨髓穿刺涂片發現為骨髓復發。因此，NSE、LDH及FERR可以作為晚期NB患兒化療前判斷腫瘤負荷的輔助指標；而 LDH及Ferritin化療后下降不明顯，故不能作為化療效果判定的指標；另外，Ferritin的監測可以作為化療過程中判斷是否有腫瘤復發的輔助指標。本組 13例患兒中，AKP升高無明顯特征性，尤其是伴有骨轉移的患兒，未見異常升高，故該指標對判斷NB患兒是否存在骨轉移無明顯輔助意義。此外，因北方地區發展較落后，本地區尚未開展尿兒茶酚胺代謝產物包括VMA、HVA等及MYCN基因的的檢測。但結合文獻資料，兒茶酚胺代謝產物的檢測對于人群篩查及輔助診斷是有一定的意義的。盡管國外文獻對于 MYCN基因的檢測在臨床診斷及治療中所占的地位尚存在爭議，但MYCN基因檢測對判斷患兒治療效果及預后是十分重要的。

目前，NB的治療需要多學科協作，主要包括化療、手術、放療及生物、免疫治療等。隨著治療的深入研究，維A酸、三氧化二砷等藥物逐漸應用于臨床，其對NB細胞的作用將逐步展現出治療效果。本組13例NB患兒，排除5例放棄患兒，6例接受術前化療，化療后腫物均明顯縮小，其中3例于3～4個周期化療后腫物明顯縮小，并給予手術切除腫物治療。術前化療的應用，降低了手術的風險，提供了腫物完整切除的機會，3例IV期患兒化療后腫物完整切除率100%，提高了NB患兒的生存率。但應注意化療引起的不良反應及并發癥，尤其對于應用順鉑的患兒。有報道指出，順鉑可以引起部分患兒聽力減退甚至缺失，嚴重影響存活患兒的生活質量。但我科接受化療的患兒，共應用33個周期化療，其中超過20個周期化療應用順鉑，尚未發現聽力損害。但仍不排除可能與應用時間尚短及樣本量小有關。骨髓抑制期應注意預防感染的發生，同時，應積極加強支持治療，如輸注紅細胞及機采血小板，應用小量丙種球蛋白提高機體免疫力等。此外，12例患兒中有 2例患兒接受了術后放療，其中1例患兒雖尚未完成全部化療即停止治療，但目前尚健康，原發腫瘤切除后復查未見明顯復發跡象。但其中1例放療患兒出現腸梗阻，故應注意放療過程中及放療后并發癥的出現。本組12例患兒，其中III、IV期11例，接受治療的患兒8例，僅有1例患兒在化療過程中復發，進而死亡，排除4例放棄患兒，治療有效率高達87.5%，說明化療的作用還是比較明顯的，但因本組研究樣本量小，治療時間及隨訪時間均較短，無法判斷遠期無病生存率。結合文獻資料，IV期患兒的長期無病生存率仍不足 30%。此外，本組中 1例IV期患兒，診斷時伴有骨痛、眼球突出、皮膚包塊等，第1次化療后臨床癥狀及體征基本消失，且隨著化療的實施，原發腫物明顯縮小，并在給予4個周期化療后將原發腫物完整切除，但第5周期化療后Ferritin明顯升高，且出現頑固性水樣瀉、低鉀血癥，后行骨髓細胞形態學檢查證實為骨髓復發。這說明：①部分IV期患兒在治療過程中，即使應用強化療，仍有可能復發。②化療過程中出現NB細胞獲得性耐藥甚至多藥耐藥，這是復發及治療效果差的主要原因。而耐藥的原因主要是由于化療后NB組織細胞乏氧；此外，乏氧的NB細胞具有更強的浸潤及遠處轉移能力，且能夠降低化療藥物的作用效率。另外，研究表明，三氧化二砷對耐藥的NB細胞作用效果較好，可以作為潛在的藥物或傳統化療藥物的補充。本組12例患兒中，有1例已經進入口服三氧化二砷維持治療階段，遠期治療效果尚待進一步隨訪判定。

影響NB患兒預后的因素有很多，結合本組12例患兒的診治經過，在此僅討論年齡、原發部位、轉移部位、血清標志物等因素對預后的影響。本組12例NB患兒，年齡＜1歲，原發部位為非腹部，不伴有骨轉移，血清標志物（包括 LDH、Ferritin及 NSE）無明顯升高的患兒預后較好，1例IVs期已停療，現健康成長；1例IV期患兒治療1年，現已進入維持治療，未見明顯異常；1例III期患兒治療好轉后放棄治療，現未發現復發征象。而1例年齡為3歲的伴有骨髓、骨、肝臟、皮膚及淋巴結轉移的IV期患兒，在治療半年后發現骨髓復發，約1個月后死亡；1例IV期患兒伴有骨髓轉移，尚未開始治療，發生頑固性腹瀉、腫瘤細胞溶解綜合征后放棄治療，不到1周患兒即死亡。因此，伴有多發部位遠處轉移的患兒尤其是伴有頑固性水瀉的患兒，往往提示預后不良。該結果與文獻報道不完全相符[7]，考慮一方面與本組研究樣本量小有關；另一方面為我院的輔助檢查現開展尚有限，無法行更進一步如尿兒茶酚胺代謝產物及MYCN基因、染色體等的相關檢測有關。此外，本組13例患兒，男女比例7:6，未發現與治療效果及預后有關，與國外報道相符。

綜上所述，NB作為兒童最常見的顱外實體性腫瘤，惡性程度較高，臨床表現多種多樣，易發生誤診、漏診等，診斷時多已經發展為晚期，治療效果及預后均較差，尤其是 IV期患兒，治療過程中的各種不良反應及并發癥，嚴重影響著小兒的生存率及生活質量。在兒童腫瘤逐步深入發展的今天，隨著醫療工作的開展，相信 NB的診斷及治療水平將不斷提高，為惡性腫瘤患兒生存率及生活質量的提高開辟一個新領域。

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2010-11-01）

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