羅氟司特：慢性阻塞性肺病治療研究進展

喬力松

慢性阻塞性肺病(COPD)目前居全球死亡原因的第4位，在我國，COPD同樣是嚴重危害人民身體健康的重要慢性呼吸系統疾病。慢性阻塞性肺病的典型病理變化包括，氣道慢性炎癥以及肺氣腫，慢性炎癥導致氣道壁損傷和修復過程反復循環發生，進一步導致氣道壁結構重塑［1］。

現有的COPD治療主要是在急性加重期控制病情惡化，穩定期延緩疾病的進展。目前的藥物治療包括吸入支氣管擴張劑、吸入皮質激素等可以減輕疾病的癥狀、改善生活質量、減少急性加重，只有戒煙可以明顯延緩吸煙的COPD患者疾病進展［2］。磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑為人們治療COPD提供了一個新的選擇，第二代選擇性PDE4抑制劑羅氟司特具有廣泛的抗炎作用，分別于去年和今年被歐盟和美國批準治療COPD。本文主要從COPD的炎癥機制、抗炎治療、羅氟司特治療COPD臨床研究進展等方面做一綜述。

1 慢性阻塞性肺病的炎癥機制

COPD的主要炎性細胞有巨噬細胞、CD8+T淋巴細胞和中性粒細胞，在急性加重期這些細胞也增多;小氣道和肺實質的炎癥程度隨著COPD惡化的程度而增加，這種炎癥促進氣道壁增厚，導致氣腔狹窄、肺實質破壞、肺彈性回縮力減小，伴有黏液高分泌，更進一步加重了氣道阻塞、氣流的減小［3］。COPD患者血中的炎癥因子如IL-1β，IL-6，TNFα等的水平均升高，最近發現了一種表達于支氣管上皮細胞、巨噬細胞和CD8+T細胞上的細胞因子-IL-32，它可以促進 TNFα、IL-8、CXCL2的表達，在COPD患者也升高，并與FEV1下降相關［4］。

COPD可有多種合并癥和肺外癥狀。這些情況可能是由于COPD的炎癥過程擴展至全身所致。COPD患者和對照組相比，白細胞計數、血中C反應蛋白、纖維蛋白原及TNFα的水平顯著升高。全身炎癥反應與許多臨床情況，包括體重減輕，肌肉萎縮，動脈粥樣硬化，惡性腫瘤，骨質疏松癥，糖尿病和貧血都相關，也是這些疾病的危險因素［5-6］。

2 慢性阻塞性肺病的抗炎治療

吸入糖皮質激素(ICSs)對哮喘效果很好，但對于COPD的益處相對有限［7］。因為哮喘的炎癥細胞主要是激素反應很好的嗜酸性粒細胞和CD4+T淋巴細胞，而COPD的主要炎性細胞為對激素反應相對不佳的巨噬細胞、CD8+T淋巴細胞和中性粒細胞，因此COPD對激素的反應較哮喘差［8］。臨床上還需要更多的控制疾病的藥物，使之能有效控制氣道炎癥反應并延緩肺功能的不斷下降，減少病情加重的頻率。

磷酸二酯酶(PDE)4抑制劑就是可能為COPD患者帶來益處的一類新藥。磷酸二酯酶是特異性水解細胞內第二信使cAMP及cGMP的一類酶的超家族，目前發現有11種同工酶，但主要的抗炎作用是由于PDE4抑制所致［9］。茶堿是一種弱的非選擇性PDE抑制劑，在臨床上作為支氣管擴張劑使用有已有70多年的歷史。研究發現，茶堿在哮喘和COPD治療中具有免疫調節和抗炎的作用，而且所需的劑量要低于其產生支氣管擴張所需要的劑量［10-11］，推測其作用機制除抑制PDE4外，可能與茶堿同時對靶組織多個PDE同時抑制從而產生疊加的甚至協同抗炎效應［12］。不過茶堿的治療窗比較窄，安全性差，容易與各種通過細胞色素450代謝的藥物的相互作用，加重不良反應，限制了其廣泛應用。相反，非甲基黃嘌呤類的選擇性PDE4抑制劑則沒有類似茶堿這些的限制。

選擇性PDE-4抑制劑治療哮喘和COPD的研究已開展多年。從第1代選擇性PDE4抑制劑如咯利普蘭(Rolipram)，第2代選擇性PDE4抑制劑有西洛司特(Cilomilast)和羅氟司特(Roflumilast)，西洛司特部分試驗結果在藥物療效及安全性方面均出現與預期的不同，導致該藥已停止進一步研發［13］。羅氟司特療效確切，具有廣泛的抗炎作用，已通過Ⅲ期臨床實驗，并先后被歐洲藥品管理局(EMEA)和美國食品和藥品監督管理局(FDA)批準作為支氣管擴張劑的輔助藥物，用于有頻繁急性發作的成人重癥COPD患者的維持治療［14］，是首個獲得許可用于COPD臨床治療的選擇性PDE4抑制劑。

3 羅氟司特簡介

羅氟司特于1993年由Altana Pharma公司研發，其國際純粹與應用化學聯合會(IUPAC)命名為3-環丙基甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，商品名為Daxas，(又稱 Daliresp)，研究編碼為 APTA2217，B9302-107，BY 217 和 BYK 20869［15］。

羅氟司特經口服給藥，進入機體后通過細胞色素氧化酶P450(CYP)3A4和CYP1A2酶代謝為N-氧化物。羅氟司特N-氧化物的活性僅比羅氟司特弱2～3倍，也具有較高的PDE4選擇性，在人體約90%的PDE4抑制作用是由羅氟司特N-氧化物產生的，另外10%為羅氟司特原型產生。健康人經口給予羅氟司特500 μg，1次/d，24 h后羅氟司特N-氧化物的游離血藥濃度約為1～2 nmol/L，其血漿蛋白結合力約為97%。吸煙對羅氟司特藥代動力學的影響較小［16］。

體外實驗及動物模型試驗都表明：羅氟司特具有廣泛的抗炎作用。在體外，羅氟司特N-氧化物可以影響許多類型的細胞能，包括中性粒細胞，單核/巨噬細胞，CD4+和CD8+T細胞，內皮細胞，上皮細胞，平滑肌細胞和成纖維細胞。通過對這些細胞的影響，羅氟司特作用于COPD發病機制的多個環節。在體內，羅氟司特對于慢性阻塞性肺病發病機制的多個方面都有作用，如煙草引起的肺部炎癥反應、呼吸道纖毛運動障礙、肺纖維化、肺氣腫、氣道重塑、氧化應激反應、肺血管重建和肺動脈高壓等［17］。

4 羅氟司特相關臨床研究

一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗(M2-107)中，1411例中重度COPD患者，分為羅氟司特250 μg/d組(n=576)、羅氟司特500 μg/d 組(n=555)、安慰劑組(n=280)，治療24周，主要終點為post-FEV1和呼吸疾病問卷(SGRQ)評價的健康相關生活質量，次要終點包括其他肺功能指標以及COPD急性加重次數。結果表明，與安慰劑比較，羅氟司特250 μg組和500 μg組post-FEV1均顯著改善，分別增加74 ml和97 ml(P＜0.0001)。羅氟司特500 μg組減少COPD急性加重的平均人次數最明顯，三組平均每人急性加重次數分別為1.13(安慰劑組)、1.03(羅氟司特 250 μg組)、0.75(羅氟司特500 μg組)，主要是減少輕度急性加重的次數(500 μg組與安慰劑比較輕度急性加重減少42%)。生活質量也有改善，SGRQ評分分別為1.8單位(安慰劑組)、3.4單位(羅氟司特250 μg組)、3.5 單位(羅氟司特500 μg組)，沒有統計學差異［18］。

M2-111和M2-112研究是一項隨機雙盲安慰劑對照的研究，主要評價羅氟司特500 μg/d治療中重度COPD的療效。M2-112研究共入選1513例中重度COPD患者，平均post-FEV1為41%。結果表明羅氟司特能顯著提高FEV1(39 ml，P=0.001)，但對COPD急性加重及生活質量沒有顯著影響;亞組分析表明，對極重度COPD患者，羅氟司特可以顯著改善肺功能并顯著減少平均急性加重次數(1.01∶1.59次/人/年，P=0.024)。治療相關的不良反應主要有腹瀉、惡心、頭痛［19］。對M2-111和M2-112研究共2686例患者資料做事后匯總分析(post-hoc pooled analysis)，發現和安慰劑比較，羅氟司特可以使急性加重率平均減少14.3%(P=0.026)，亞組分析顯示：有慢性支氣管炎病史的病例，羅氟司特可以降低急性加重率26%(P=0.001);有肺氣腫者其治療效果與安慰劑比較也有統計學差異;對于同時吸入皮質激素的病例組，羅氟司特也可顯著減少急性加重18.8%(P=0.014)［20］。

兩項多中心、隨機、雙盲試驗M2-127和M2-128研究比較了接受長效支氣管擴張劑如沙美特羅(M2-127)或噻托溴銨(M2-128)的COPD患者應用羅氟司特500 μg的療效。共同的入選標準有：穩定期COPD;吸煙史10年以上;吸入支氣管擴張劑后FEV140～70%。M2-128研究吸入噻托溴銨的COPD患者還伴有慢性咳嗽、咳痰并需要反復使用β2受體激動劑至少3個月。在這兩項研究的主要終點是pre-FEV1的變化，次要終點包括post-FEV1，FVC和短暫呼吸困難指數評分(Transition Dyspnea Index)，呼吸困難問卷(Shortness of Breath Questionnaire)，COPD急性發作率以及緩解藥物的使用等。兩項研究共納入1676例患者，治療組837例和安慰劑組839例。M2-128研究中入選的所有病例伴有慢性咳嗽、咳痰以及緩解藥物的使用頻率等基線水平比M2-127研究中的患者高。在這兩項試驗中接受羅氟司特組治療中斷的比例較高，羅氟司特能顯著改善 pre-FEV1和post-FEV1，不論COPD的嚴重程度及吸煙狀況。在M2-127研究中，羅氟司特明顯延長第一次出現中度或重度急性加重的中位時間，能顯著降低在整個研究期間發生一次急性加重的患者比例，特別是發生一次中、重度急性加重的比例。M2-128研究中，羅氟司特顯著降低發生急性加重的總的比例，并明顯延長第一次發作的中位時間;也降低呼吸困難的程度，并改善健康相關的生活質量和減少緩解藥物的使用［21］。

M2-124和M2-125研究也是隨機對照的多中心臨床實驗，入選的是重度和極重度COPD并伴有咳嗽、咳痰生產患者，而且在入選前一年之內最少有一次需要使用全身激素的急性加重史。療程52周，試驗期間允許使用短效和長效β2受體激動劑，但不許使用長效抗膽堿能藥物或吸入皮質類固醇。主要終點為pre-FEV1的變化和中度和嚴重急性加重次數。次要終點包括post-FEV1的變化，入組到死亡的時間、全身炎癥反應指標(C-反應蛋白)，健康功效評分，呼吸困難的的變化。共入選3091例患者，羅氟司特組1537名，安慰劑組1554名。在這兩項研究中，羅氟司特均顯著改善主要終點。匯總分析表明：羅氟司特組pre-FEV1平均改善48 ml(P＜0.0001);M2-124研究中治療組與安慰劑組中、重度急性發作次數為1.08比 1.27(次/人/年)(P=0.0278)，M2-125研究其中度或重度急性發作次數為1.21比1.49(次/人/年)(P=0.0035)，兩項匯總為1.14比1.37(P=0.0003)。對急性加重的影響主要體現在降低中度急性加重次數，因為對于重度急性加重，羅氟司特治療組合安慰劑組沒有統計學差異。羅氟司特也顯著提高post-FEV1和降低呼吸困難的嚴重程度，但對全身性炎癥指標、死亡時間及健康效用評分沒有影響［22］。

5 不良反應

在評價羅氟司特的臨床研究中，羅氟司特不良事件發生率約16%，而安慰劑組約5%。最常報道的不良事件分別為：腹瀉(5.9%)，體重減輕(3.4%)，惡心 (2.9%)，腹痛(1.9%)和頭痛(1.7%)［23］，這些不良反應主要發生在治療的第一周，隨后消失并不影響治療繼續。羅氟司特還可能增加精神障礙如：失眠、焦慮、神經質和抑郁的風險。還有研究報道有極少數患者服用羅氟司特出現自殺想法和行為，基于這些研究結果，羅氟司特不推薦有自殺想法或行為相關病史的抑郁癥患者。另一個重要問題是，在臨床前研究又發現，羅氟司特在非常高劑量(100 mg/kg)具有的促炎癥反應的作用，然而，這種作用在目前批準的用量幾乎不可能發生。

6 待解決的問題

現有的臨床資料，已經充分說明了羅氟司特治療COPD的療效。但有些問題尚待闡明：①COPD是一種慢性氣道炎癥性疾病，并可伴有全身性炎癥。羅氟司特是一種口服的PDE4抑制劑，可以對全身產生影響，因此也可能減少全身性炎癥，這種作用尚未明確。②羅氟司特對于輕度COPD的治療效果目前資料還不足。③羅氟司特與ICSs的療效比較以及羅氟司特與ICSs/LABA合用是否能進一步改善肺功能和降低急性發病率。④主要的安全問題是羅氟司特致吐作用，因為羅氟司特對PDE4 d亞型有抑制作用。但即使在目前批準的治療劑量，也很少報道這種副作用，還需要進一步研究，以澄清此事件的危險因素。

7 總結

總之，現有的研究表明，羅氟司特對于伴有慢性咳嗽、咳痰且反復急性發作史的重度COPD患者，可以作為支氣管擴張劑的輔助治療，可以改善肺功能，減少嚴重COPD急性發作頻率，羅氟司特也因此成為第一個經歐盟和美國批準的口服選擇性PDE4抑制劑。

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