VEGF-C、VEGFR-3與惡性腫瘤淋巴結轉移關系研究進展

唐 波 戴天陽

淋巴結轉移是惡性腫瘤一種常見的轉移方式。如果能早期發現并阻止這種轉移，將有助于改善患者的預后。目前發現新生淋巴管是影響腫瘤轉移的一個重要因素，隨著對淋巴管標記物和新生淋巴管生長因子研究深入，新生淋巴管與腫瘤轉移之間的關系已成為腫瘤轉移研究的重點。VEGF-C是VEGF家族中一員，它可以特異性作用于VEGFR-3。近年來，有研究表明VEGF-C/VEGFR-3信號途徑可以誘導腫瘤淋巴管生成，并在促進淋巴結的轉移中起重要作用。本文對VEGF-C、VEGFR-3與惡性腫瘤淋巴結轉移關系的研究進展進行綜述。

1 VEGF-C、VEGFR-3的結構特點

VEGF-C又被稱為淋巴管生成因子，是VEGF家族中的新成員。最初由Joukov等從人類前列腺癌細胞株PC-3的cDNA文庫中克隆并分離出來。人類VEGF-C基因定位于4q54。人的VEGF-C是由cDNA編碼，翻譯后形成VEGF-C信號肽，再經一系列蛋白水解過程，形成多種多肽。VEGF-CmRNA在淋巴結、心臟、胎盤、骨骼肌、卵巢和小腸中都有較弱的表達。低氧、Ras癌蛋白和P53基因突變并不影響VEGF-C的表達，而血小板衍化生長因子(PDGF)和上皮生長因子(EGF)，轉化因子-β(TGF-β)等均可促進VEGF-C的表達。VEGFR-3是VEGF-C的特異性受體，是酪氨酸超家族的一個新成員，是Aprelikova等在1992年從人的胚胎和白血病細胞cDNA文庫中克隆得到。VEGFR-3基因定位于染色體5q33-q35，在胚胎早期表達于血管內皮細胞，隨著胚胎發育其在血管上的表達降低，在成年組織中 VEGFR-3主要局限于淋巴管內皮細胞［1］。

2 VEGFR-3、VEGF-C的信號傳遞

VEGFR有3種，VEGFR-1，VEGFR-2和 VEGFR-3。VEGFR-1表達于血管內皮細胞，VEGFR-2在血管，淋巴管內皮細胞上均有表達，而VEGFR-3在胚胎后期和出生后僅表達于淋巴管內皮細胞。隨著VEGF-C前體蛋白的逐漸水解，VEGF-C與VEGFR-3親和力可增加400倍。VEGF-C通過一種自分泌途徑，與VEGFR-3結合后通過活化誘導兩個重要生存和增值信號分子發生磷酸化，保護淋巴管內皮細胞免于血清來源誘導和凋亡，促進淋巴管內皮細胞的增殖和遷移，從而發揮促淋巴管新生的作用［2］。

3 VEGF-C、VEGFR-3與腫瘤淋巴管生成

由于缺乏可靠的淋巴管內皮標記物，腫瘤淋巴管生成研究進展緩慢。近年，隨著組織胚胎的深入研究，一些淋巴管內皮特異性標記物的發現(VEGFR-3，Podoplanin，LYVE-1等)，對淋巴管生成的研究得以開展。既往研究，一般認為在腫瘤組織中不存在淋巴管，這很難解釋腫瘤的淋巴道轉移。近幾年的研究發現，通過用淋巴管內皮細胞表面標記證實在腫瘤及周圍存在淋巴管新生和擴張的現象。VEGF-C目前被認為是引起淋巴管生成的主要因子之一。它通過激活VEGFR-3刺激淋巴管內皮細胞的有絲分裂。Karpanen等［3］將乳腺癌MCF-7細胞植入到SCID小鼠中，結果顯示VEGF-C可以促進腫瘤相關淋巴管的生成。而使用可溶性VEGFR-3-Ig可以抑制淋巴管新生。Hachisuka等［4］對78例胃癌術后標本進行檢測，VEGF-C表達陽性率為27.8%，與淋巴浸潤和淋巴管轉移相關。用LYVE-1標記淋巴管內皮檢測淋巴管密度，發現VEGF-C的表達與淋巴管密度明顯相關，提示VEGF-C在胃癌淋巴管生成和與食管癌淋巴結轉移密切相關。

4 VEGF-C、VEGFR-3與腫瘤淋巴轉移

在腫瘤中存在新生淋巴管已被得到證實，但這些新生淋巴管與與腫瘤的淋巴道轉移的關系，是否具有必要性，還沒有定論。目前已有一些這方面的研究提示新生淋巴管參與了腫瘤轉移的過程。

Furudoi等［5］在 152 例 結 腸 癌 組 織 中 發 現，71 例(46.7%)VEGF-C表達陽性，并與淋巴管侵犯，淋巴結轉移和浸潤深度和預后有關。Skobe等［6］應用轉染綠色熒光蛋白(GFP)標記的人類乳腺癌MUD、MB435細胞自發性乳腺癌轉移的模型，證實當VEGF-C基因高表達時乳腺腫瘤有新生淋巴管生成，VEGF-C陽性的腫瘤發生淋巴結轉移機會較對照組增加了60%。Hachisuka等［6］對78例胃癌術后標本進行檢測，VEGF-C表達陽性率為27.8%，與淋巴浸潤和淋巴管轉移相關。許天文等［7］對94例大腸癌患者分析，其中53.2%的患者VEGF-C表達陽性，VEGF-C的表達在淋巴結轉移陽性與陰性比較中有統計學意義，并與淋巴管浸潤及Dukes'分期密切相關。牟江洪等［8］得出高LMVD的結直腸癌患者5年生存率較低LMVD患者降低，并認為癌周LMVD檢測可以判斷患者的預后。Tatsuya Tanaka等［9］統計1996～2005年間食管癌根治術106名患者，發現VEGF-C表達量與食管癌淋巴結轉移密切相關，表達量越高，提示預后較差。綜上，腫瘤淋巴轉移的一個可能機制為腫瘤細胞分泌的VEGF-C通過激活其位于淋巴管內皮細胞上的受體VEGFR-3誘導淋巴管生成，而瘤周淋巴管則明顯增粗，腫瘤淋巴管的增多將增加腫瘤細胞進入淋巴系統潛在進入點的密度，從而增加腫瘤細胞的轉移潛能。

5 抗VEGF-C/VEGFR-3的研究

大量研究顯示VEGF-C/VEGFR-3信號通路可以刺激腫瘤淋巴內皮細胞增殖、遷移，促進淋巴管生成，從而增加腫瘤淋巴道轉移機會。阻斷VEGF-C/VEGFR-3通道，進而抑制淋巴管生成可能是是抑制腫瘤淋巴道轉移的一種有效方法。對于抗腫瘤淋巴管的治療，已在動物模型上開展。

Karpanen等［9］采用AdR3-Ig靜脈注射治療轉染 VEGF-C的乳腺癌細胞MCF27鼠原位種植腫瘤，結果其腫瘤內不存在增生淋巴管。Shimizueta等［10］在胃癌的動物模型研究中應用抗VEGFR-3抗體可明顯降低腫瘤的淋巴管密度及淋巴結轉移。Pytowski等［11］制備了可以阻斷 VEGF-C與 VEGFR-3結合的抗小鼠VEGFR-3單克隆抗體。應用抗體，作者在成鼠的淋巴管再生模型中再次證實VEGF-C和VEGFR-3在淋巴管生成中的重要性。甚至在過表達VEGF-C的乳腺癌細胞中，抗體也可以阻斷淋巴管增生。

6 抗腫瘤淋巴轉移治療展望

目前抗血管生成治療已被認為是一種有前途的抗腫瘤治療方法。隨著對新生淋巴管和腫瘤轉移研究的深入，兩者之間的關系將越來越清楚，這將為臨床治療腫瘤轉移開辟道路。目前研究顯示，VEGF-C、VEGFR-3與惡性腫瘤淋巴管生成及轉移密切相關。VEGF-C有望成為判斷惡性腫瘤淋巴結轉移及預后的指標之一。相信在不久的將來，可以通過調控淋巴管的形成來減少腫瘤轉移的發生。

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