血管性癡呆炎性機制與相關治療研究進展

梁明春

（江西護理職業技術學院解剖教研室，南昌330029）

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是在缺血性、出血性及急慢性缺血缺氧性腦血管疾病引起的腦組織損害基礎上產生的以高級神經認知功能障礙為主的一組臨床綜合征。腦動脈硬化、狹窄、閉塞導致腦組織灌流量降低，腦組織結構受損，興奮性下降，導致腦代謝率降低和腦血管血流量下降是缺血性癡呆發生的病理生理學基礎［1］。近年的研究表明，炎癥反應在慢性腦缺血后繼發性神經損傷中起主要作用，星形膠質細胞和小膠質細胞是神經系統中炎癥發生的主要細胞。目前補體作為炎癥反應的重要組成部分也日益受到重視。VD目前缺乏有效治療手段，現在的研究趨向于用藥物抑制炎癥反應從而達到保護神經元的作用，進而改善VD的癥狀和預防VD的發生。本文就VD炎性機制與相關治療研究進展綜述如下。

1 炎性機制

VD的發病機理至今尚未完全闡明，但炎性機制在缺血性腦血管病發病機制中的地位日益受到重視。越來越多的研究表明，炎癥反應在慢性腦缺血后繼發性神經損傷中起主要作用［2］。

1.1 炎性細胞

近年的研究表明，慢性腦缺血引起神經膠質細胞的活動異常，包括小膠質細胞的活化、星形膠質細胞的增生和活化、少突膠質細胞的損傷等［3］。而神經膠質細胞的功能也不僅限于對神經元的支持和營養及對壞死組織的清除作用，在神經內分泌、免疫網絡、炎性反應、分泌細胞因子和趨化因子等方面也有重要作用［4－5］。

1.1.1 小膠質細胞

近年來，大量研究揭示了小膠質細胞在中樞神經系統發育、重塑以及各種病理狀態過程中的重要作用，越來越多的證據表明，在一些神經變性疾病中小膠質細胞扮演的角色不僅僅是簡單的“反應性增生”，而是積極地參與了這些病理過程包括疾病的啟動、進展以及最后結局。異常激活的小膠質細胞所介導的損傷和修復機制具體過程和調控機制是近年的研究熱點。在正常情況下，腦內的小膠質細胞處于靜止狀態，在病理情況下可被激活成為活化的小膠質細胞，伴有增殖、遷移、形態和功能上的變化［6］。慢性腦缺血時，小膠質細胞被激活。激活的小膠質細胞能夠通過自分泌或旁分泌的方式分泌大量的生物活性因子（TNF－α、IL－3等），這些生物活性因子通過不同的途徑反饋性加重小膠質細胞的活化效應，此外還可以直接對神經組織產生各自的作用加重炎性反應，并且激活星形膠質細胞，導致惡性循環，促進神經元損傷；并可以抑制神經元突觸產生的長時程增強［3］。長時程增強是學習記憶的神經基礎之一，是突觸可塑性的功能性指標之一，抑制神經元突觸產生的長時程增強可導致學習記憶障礙。有實驗證明，在大鼠慢性腦缺血性腦損害時，在小膠質細胞活化的早期適當抑制它的活化反應，能減少不必要的細胞毒性作用和病理損害，尤其是白質損害［7］。

1.1.2 星形膠質細胞

星形膠質細胞是腦中數量最多的細胞，已成為神經科學研究的熱點之一。E.Vicente等［8］研究發現，在2－VO的鼠的模型中觀察到膠質原纖維酸性蛋白（星形膠質細胞的特征性標志物）和S100B（主要由星形膠質細胞表達的一種鈣結合蛋白）在海馬組織中表達增加，說明在慢性腦缺血的動物模型中有星形膠質細胞的增生。

生理情況下星形膠質細胞具有支持、營養神經細胞，維持細胞外液離子平衡等多種生理功能。但在中樞神經系統病理狀態下，如炎癥、缺血和神經退行性疾病等，星形膠質細胞被激活產生大量的促炎癥因子、白介素6和一氧化氮、活性氧等細胞毒性因子，從而引起神經元的損傷［9］。星形膠質細胞的活化是其可塑性的具體表現，又稱反應性膠質增生，是中樞神經系統在許多病理生理情況下的常見反應，表現為星形膠質細胞胞體肥大、腫脹、突起增多延長、GFAP表達增強等［10］。另外，由于星形膠質細胞數量增多，胞體變大，在腦內占據了更大的空間，因而干擾了神經元與神經元之間、神經元與膠質細胞之間的正常聯系，加之膠質細胞增生而形成的神經膠質瘢痕，也有礙于神經元正常功能的發揮。有研究表明，在VD模型大鼠腦組織中星形膠質細胞的胞體腫脹，突起遠端增粗，分支減少等現象，其標記性蛋白GFAP表達明顯增強，并伴有學習記憶能力的減退［11］。

1.2 補體系統

補體系統是固有免疫系統重要的組分之一，不但是機體防御病原體的第一道防線，而且在調控炎癥反應和免疫應答的過程中也發揮極其重要的作用。1987年Levi－Strauss首次證明了腦細胞能合成補體成分。之后的研究陸續證實，人類星形細胞株在細胞因子的刺激下能表達和分泌補體的絕大部分成分且星形細胞還能合成細胞因子，通過自分泌形式調控腦內補體合成。另外，腦血管內皮細胞、小膠質細胞、少突膠質細胞和神經元均有合成補體的功能［12］。生理情況下，腦內細胞（如星形細胞與小膠質細胞）能分泌補體抑制物，使腦內補體系統處于平衡狀態［13］。

目前補體作為炎癥反應的重要組成部分日益受到重視［14］。越來越多的證據表明補體激活在腦缺血損傷中發揮作用［15］。有研究表明在神經系統疾病中補體激活可以導致炎癥反應而產生有害作用，參與了腦組織損傷，可致腦水腫及腦細胞壞死［16］。有實驗研究表明，腦缺血后早期即有補體激活，且補體激活程度隨著腦水腫發生發展而增強［17］。腦微血管中性粒細胞的活化和聚集在腦缺血損傷中非常重要，而補體激活在中性粒細胞的活化、聚集中扮演著重要角色［13］。同時補體也是介導紅細胞溶解的主要因素，研究證明腦損傷后紅細胞溶解，釋放出有神經毒性的血紅蛋白，能夠引起腦水腫［18］。有關的動物實驗也表明，補體缺陷動物在腦缺血時，腦組織的受損程度明顯減輕，給予外源補體成分，腦細胞受損程度加重［19］。

補體系統包括了30余種血清蛋白和10余種補體受體，其中C1q是補體活化經典途徑的啟動蛋白。M.K.Schafer等［20］研究發現，在大鼠短暫性全腦缺血模型腦內可發現微膠質細胞中早期而廣泛的補體成分C1q的表達上調，同時，腦脊液中也可檢測到具有功能活性的C1q。國內梁麗貞等［21］研究發現補體C1q、C3d的表達變化情況與腦含水量和血腦屏障的破壞嚴重程度呈平行關系，是導致血管源性腦水腫和繼發性腦損傷的因素之一。因此，有效地抑制補體的激活將有助于減輕腦缺血后腦組織的水腫，進而減輕腦損傷。

2 臨床防治研究進展

目前尚無肯定的治療方法可以改善整個病程，對于梗死后壞死的腦細胞不可能逆轉，治療主要針對供血不足、缺血半暗帶的腦細胞，防止梗死灶面積擴大，常用積極改善腦循環、改善腦細胞供氧、預防新血栓與再梗死等。VD的治療總體上可分為預防性治療和對癥治療2類［22］。預防性治療著眼于血管危險因素的控制，即卒中的一級和二級預防，具體不在此贅述。對癥治療涉及多種藥理學機制，包括膽堿酯酶抑制藥、神經營養和神經保護藥、N－甲基－D－天冬氨酸受體拮抗藥、抗氧化藥、改善微循環、益智藥、激素替代治療和抗炎癥治療等。

阿司匹林已廣泛應用于心腦血管病的防治，已經證實阿司匹林能夠降低發生卒中的危險，而預防卒中的發生和復發是防治VD的關鍵，這方面的研究已被 M.E.Devin等［23］所證實。G.Weyer等［24］證實周圍血管擴張劑環扁桃酯（Cyclandelate）對中度癡呆VD患者療效確切，并有很好的耐受性，治療VD的效果與病情發展程度相關。張樂等［25］報道，VD患者連續3周接受長春西汀靜脈注射治療，治療組的MMSE評分顯著高于治療前和常規治療組，同時乙酰膽堿酯酶活性明顯降低，紅細胞和血漿乙酰膽堿含量顯著升高。有關人員研究發現加蘭他敏（Galantamine）對中樞乙酰膽堿酯酶有選擇性抑制作用，對血管性癡呆的治療有一定效果［26－27］。多奈哌齊（Donepezil）為中樞乙酰膽堿酯酶選擇性抑制劑，對中樞神經系統有較強的選擇性，G.C.Román等［28］報道VD患者服用多奈哌齊后，認知功能較治療前有顯著改善。L.Pantoni等［29］發現尼莫地平對VD患者的認知功能的改善作用非常明顯。P.Leonardo等［30］研究發現尼莫地平對VD患者的認知功能不僅有明顯的改善作用，而且用藥后不良反應發生率也較低。

3 結語

綜上所述，炎性機制參與了VD的發病過程。VD的治療目前尚無確定的有效治療方法，但現在越來越多的研究趨向于用藥物抑制炎癥反應從而達到保護神經元的作用，進而改善VD的癥狀和預防VD的發生。關于VD的發生機制和治療方法還有很多方面需要進一步完善和研究，這對臨床上防治VD具有重要的意義。

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