前列腺癌盆腔淋巴結清掃術的研究進展

甘 進（綜述），王共先（審校）

（南昌大學a.研究生院醫學部2008級；b.第一附屬醫院泌尿外科，南昌330006）

淋巴結轉移是判斷前列腺癌患者預后及選擇治療措施重要的因素。在前列腺癌的淋巴結轉移早期階段，通常是淋巴結的微轉移，而不是粗大及明顯的淋巴結增大反應。A.Hacker等［1］進行18層CT、PET和放射導向前哨淋巴結（SLN）檢測的對比分析，術中均采用擴大淋巴結清掃術，結果顯示：20例患者中10例淋巴結轉移，CT和PET檢測發現陽性淋巴結病例數是1／10，而放射導向前哨淋巴結檢測準確診斷了8例，報告了2例可疑。鑒于CT、PET等影像學檢查在淋巴結微轉移診斷的局限性，盆腔淋巴結清掃術（LND）是唯一可靠的臨床分期方法。但是圍繞LND的手術適應證及清掃區域的爭議依舊比較大。

前列腺癌的早期淋巴結轉移結點，即“第一陽性淋巴結點”主要區域包括閉孔、髂血管旁及髂內淋巴結等。P.Bader等［2］研究了365例施行了根治性前列腺切除及擴大LND的患者，其中25%在術后證實淋巴結侵犯，而這些患者中又有約20%的病例僅在髂內血管周圍發現陽性淋巴結。A.Briganti等［3］對1 636例LND標本進行分析，發現約50%陽性淋巴結在盆腔閉孔淋巴結區以外檢出。

擴大的LND比局限性LND方式具有更高的準確性，但其主要缺點是并發癥明顯增加而且手術時間明顯延長。因此，尋求減少淋巴結清掃范圍、降低手術并發癥、簡化檢測方式及同時保證診斷的準確性的方法，引起了醫學人士的高度興趣。SLN概念的創建是基于這樣的假設：癌癥擴散到淋巴系統是一個漸進的過程，如果第一個淋巴結區域（即首要轉移結點）是陰性的前列腺癌，后續淋巴結區域轉移可以被排除在外，從而避免了進一步擴大化的淋巴結清掃［3］。

1 前列腺癌SLN技術的發展

SLN一詞最初在20世紀70年代由R.M.Cabanas［4］提出的，他應用淋巴結造影顯像、手術解剖及顯微鏡檢測的方式研究了陰莖癌患者SLN。陰莖癌患者存在一個淋巴結點似乎是癌癥淋巴轉移的“前哨”結點，“SLN”結點可能是第一個（也可能是唯一）的淋巴結轉移區域，這個結點陰性就否定了淋巴結轉移的可能性。這個概念的提出，減少了淋巴結清掃的范圍同時保證了診斷的靈敏性。后來，因為SLN區域定位的困難，逐漸失去了推廣的興趣，直到放射導向技術的引入。

1992年，D.L.Morton等［5］報道了使用藍色染料注射到腫瘤組織，檢測腫瘤淋巴結轉移區域及結點。此研究首次嘗試使用動態的淋巴結檢測技術，并在乳腺癌診療中得到推廣。1993年，J.C.Alex等［6］的研究中報道了手持簡化的Gramma探頭檢測，注射了放射性示蹤劑后的腫瘤組織周圍淋巴結區域輻射強度。這些研究為放射導向技術在乳腺癌的應用中鋪平了道路。

在泌尿外科腫瘤中，陰莖癌是首先使用SLN清掃術的，前列腺癌的SLN研究起步較晚，1965年首次報道使用。鍀99一直是核醫學中使用最頻繁的，物理半衰期短、輻射能量小、r射線（及成像方便），實用性及價格低廉是其得到推廣的重要因素。S.E.Strand等［7］首次報道了使用載體攜帶放射性物質進行組織注射，能清晰地顯示淋巴引流的動態模式和使多數淋巴結顯影形象化。L.S.Zuckier等［8］利用經直腸在超聲引導下，分別在前列腺每個葉注射放射性藥物進行淋巴引流顯像的方式。1999年，一個真正的技術創新實現了放射性示蹤劑注射、放射性影像檢測技術和術中輻射檢測技術的結合。F.Wawroschek等［9］的研究中報道，前列腺癌SLN放射導向檢測技術，并提出了“前列腺癌SLN”的概念，這項研究為前列腺癌的SLN研究奠定了基礎。

2 SLN清掃的適應證

盡管多數研究都顯示了盆腔淋巴結清掃的有利方面，但對于是否需要對所有接受根治性前列腺切除術的患者行盆腔淋巴結清掃仍然存在爭論。N.N.Stone等［10］研究189例前列腺癌盆腔淋巴結清掃術患者，在PSA＞20ng·mL－1、Gleason評分＞7分、臨床分期＞T2b的患者中，淋巴結陽性率分別為 26.5%、20.0% 及 16.4%；而 在 PSA ＜20ng·mL－2、Gleason評分＜7分、臨床分期＜T2b的患者中，淋巴結陽性率分別為6.0%、1.7%及4.0%。N.Bhatta Dher等［11］一項回顧性研究認為，術前PSA＜10ng·mL－1、活檢Gleason評分≤6分的局限性前列腺癌患者淋巴結轉移的風險不到1.0%，是否對根治性前列腺切除術的患者行盆腔淋巴結清掃，主要取決于術前評估。

LND是檢測前列腺癌有無淋巴結侵犯的金標準手術。前列腺癌的盆腔淋巴結轉移與患者的臨床分期、PSA值及Gleason評分有明確相關性；淋巴結轉移的高危組患者（Gleason≥8分、PSA值≥20ng·mL－1及分期≥T2b）是進行LND的手術指征之一，這種觀點已被越來越多的臨床醫師所認同，并作為最佳治療方案；而在淋巴結轉移低危患者中，放棄LND或選擇局限性LND的觀點為多數外科醫生所接受并付諸實施［12］。但 G.Holl等［13］在對2 020例患者研究中發現，對前列腺癌患者行放射導向的SLN清掃時，所謂的淋巴結轉移低危風險組患者（術前PSA≤10ng·mL－1及分期≤T2a），其SLN轉移的實際發生率仍然超過了5%。在A.Beri等［14］報道的150例患者中，淋巴結轉移低風險組患者的SLN陽性率約8.7%，SLN位于閉孔淋巴結區域的為47.0%，位于髂血管內外的分別為14.0%及17.0%。應當注意到，由于目前的術前預測方法的限制，對淋巴結轉移風險的評估一般低于術后病理報告的結果。因此，單純根據術前預測來決定放棄行LND是不明智的。

3 前哨淋巴結清掃術

F.Wawroschek等［9］研究中，在完成250例的前列腺癌SLN清掃術后，總結了該手術的技術步驟：1）選擇放射性藥物（即放射性載體及锝99），在術前17～24h超聲引導下經直腸于前列腺移行區與外周區穿刺注射250MBq示蹤劑（0.6mL）；2）示蹤劑檢測方法：注射后1～3h，采用雙頭gamma檢測儀 （SPECT，內含X線球管）進行核素掃描，結合CT掃描，進行圖像加工融合處理；3）注射示蹤劑后24h，按常規進行前列腺癌根治性切除術，術中采用專用的Gamma探頭檢測髂總、髂外、髂內、閉孔以及骶前淋巴引流區放射活性，依據術前影像及術中測量結果判斷SLN區域，清除SLN送冰凍病理分析，而后常規行擴大的盆腔淋巴結清掃術。

放射性藥物（即放射性載體）是放射導向檢測的基礎。載體分子注射到腫瘤組織中，進入淋巴孔及通過淋巴管道進行遷移，并在淋巴結第一結點區域集聚后繼續擴散，使用體外核素掃描及術中輻射監測可以顯示放射性示蹤劑的信號，最終獲得SLN檢測的成功。預測放射性示蹤劑在淋巴管遷移時間及在淋巴結集聚時間是成功的關鍵，也是避免示蹤劑越過“第一結點”進入第二或第三結點的關鍵。這些因素是由載體分子的化學結構及分子大小決定的，目前常用的載體是人血白蛋白或硫膠體。

在乳腺癌研究［6］中顯示：粒徑相對較小的載體可以獲得范圍更廣的淋巴結顯影效果，但難以辨別SLN1級和2級結點的主次關系。因此，400nm的載體經常應用于乳腺癌的分期中，并在前列腺癌分期中推廣。I.Brenot Rossi等［15］研究進行放射藥物劑量的對比，發現注射30MBq、100MBq的檢測準確性明顯下降，建議最低注射劑量應為200 MBq，并報道了前列腺6點注射藥物的可行性和技術優勢。

有研究認為［3，15］，術中檢測和注射放射性藥物的間隔時間24h為佳，術中SLN檢測使用一種簡化的手柄操作探頭，能將檢測到的輻射信號轉化成音頻信號及一個連續的、數字化的及計數單位顯示的信號。T.Tiourina等［16］研究報道了評估探頭的功能主要方面是靈敏度（每單位時間及單位面積檢測的計數）、分辨率（信號顯示所需最小的距離及不同放射源的區分）、能量分辨率（能夠區分輻射的降解或退化）和直準（能夠區分相連組織之間的各個垂直線）。術中探頭發展迅速，制造商可以提供便攜性、易用性及精確性高的器械，并根據術式不同設計出開放式使用探頭和腹腔鏡使用探頭（12mm）。

4 SLN清掃術的可行性

關于輻射藥物安全的問題，放射導向具有較大的優勢，放射性載體只有較低的輻射水平。相關研究［8］顯示：放射性物質鍀99的輻射劑量是7.6 Msv，相當于一次腰椎平片掃描的劑量或胸部CT掃描的1／3劑量。當然，應用放射性藥物在嚴格遵循輻射安全原則及相關法律規章的原則前提下，只需要現有最小的防輻射措施。

在前列腺癌淋巴結轉移的早期階段，放射導向的SLN檢測是一個非常敏感的診斷方法。術中檢測常規送SLN冰凍病理分析。術中冰凍病理分析是公認的具有準確性及一定局限性的檢查。A.Beri等［14］的研究中，79%的冰凍結果與術后病理切片結果相符，冰凍檢測失敗的也并不會產生大的負面影響。因為在前哨淋巴結檢測陰性患者，隨后進行的標準淋巴結清掃結果，未發現其他區域的淋巴結轉移病灶。并且病理結果顯示：SLN陽性的淋巴結平均直徑為1.71mm（0.2～3.9mm），67.8%的陽性淋巴結直徑＜2mm。大多數研究［17－20］都說明，腹腔鏡SLN清掃術的安全性高及術后并發癥較低，而擴大的LND并發癥較高。

5 展望

當前多數研究都顯示了SLN清掃術的優越性，I.Brenot Rossi等［21］報道，SLN 檢測結果和標準LND結果比較無明顯差異。D.Weckermann等［22］研究發現：SLN檢測敏感性為96.0%，標準LND敏感性為81.5%，擴大的LND平均活檢數為20.5個，而SLN活檢淋巴結數平均為4.2～6.2個，擴大的淋巴結清掃術后的并發癥明顯高于SLN組。但是多數研究［20－21］顯示，SLN 檢測后會執行擴大的LND，兩者并未單獨分開執行，因此并發癥和手術療效的評估需要更多的研究參與。在前列腺癌患者中實施SLN清掃術是可行的，其分期的靈敏度可與擴大的SLN相媲美，并大大減少了淋巴結清掃區域和數量。SLN檢測診斷在保證清掃范圍的前提下，其敏感性及準確性遠優于局限性淋巴結清掃術。目前，SLN檢測缺少相關的數據庫評估，需要更多的研究中心共同建立一個評估的平臺。伴隨檢測設備的改進和手術方式的完善，人們完全有信心相信放射導向的前哨淋巴結檢測有希望成為一個腹腔鏡前列腺癌根治術中的標準術式，就如同SLN在乳腺癌和陰莖癌中一樣的重要地位。

［1］ H?cker A，Jeschke S，Leeb K，et al.Detection of pelvic lymph node metastases in patients with clinically localized prostate cancer：comparison of（18F）fluorocholine positron emission tomography－computerized tomography and laparoscopic radioisotope guided sentinel lymph node dissection［J］.J Urol，2006，176（5）：2014－2018.

［2］ Bader P，Burkhard F C，Markwalder R，et al.Is a limited lymph node dissection an adequate staging procedure for prostate cancer？［J］.J Urol，2002，168（2）：514－518.

［3］ Briganti A，Chun H F，Mintorsi F，et al.Extend lymphadenectomy should be performed in patients with PSA≥6，biopsy gleason score 7～10and stage T2or higher prostate cancer［J］.Eur Urol Suppl，2006，5（2）：174.

［4］ Cabanas R M.An approach for the treatment of penile carcinoma［J］.Cancer，1977，39（2）：456－466.

［5］ Morton D L，Wen D R，Wong J H，et al.Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma［J］.Arch Surg，1992，127（4）：392－399.

［6］ Alex J C，Krag D N.Gamma－probe guided localization of lymph nodes［J］.Surg Oncol，1993，2（3）：137－143.

［7］ Strand S E，Persson B R.Quantitative lymphoscintigraphy：basic concepts for optimal uptake of radiocolloids in the parasternal lymph nodes of rabbits［J］.J Nucl Med，1979，20（10）：1038－1046.

［8］ Zuckier L S，Finkelstein M，Kreutzer E R，et al.Technetium－99mantimony sulphide colloid lymphoscintigraphy of the prostate by direct transrectal injection［J］.Nucl Med Commun，1990，11（9）：589－596.

［9］ Wawroschek F，Vogt H，Weckermann D，et al.The sentinel lymph node concept in prostate cancer－first results of gamma probe－guided sentinel lymph node identification［J］.Eur Urol，1999，36（6）：595－600.

［10］ Stone N N，Stock R G.Laparoscopic pelvic lymph node dissection in the staging of prostate cancer［J］.Mt Sinai J Med，1999，66（1）：26－30.

［11］ Bhatta Dher N，Reuther A M，Zippe C，et al.No difference in six－year biochemical failure rates with or without pelvic lymph node dissection during radical prostatectomy in lowrisk patients with localized prostate cancer［J］.Urology，2004，63（3）：528－531.

［12］ 張旭.泌尿外科腹腔鏡手術學［M］.北京：人民衛生出版社，2008：159.

［13］ Holl G，Dorn R，Wengenmair H，et al.Validation of sentinel lymph node dissection in prostate cancer：experience in more than 2，000patients［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2009，36（9）：1377－1382.

［14］ Beri A，Janetschek G.Technology Insight：radioguided sentinel node lymph dissection in the staging of prostate cancer［J］.Nat Clin Pract Urol，2006，3（11）：602－610.

［15］ Brenot Rossi I，Rossi D，Esterni B，et al.Radioguided sentinel lymph node dissection in patients with localised prostate carcinoma：influence of the dose of radiolabelled colloid to avoid failure of the procedure［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2008，35（1）：32－38.

［16］ Tiourina T，Arends B，Huysmans D，et al.Evaluation of surgical gamma probes for radioguided sentinel node localization［J］.Eur J Nucl Med，1998，25（9）：1224－1231.

［17］ Schuessler W W，Schulam P G，Clayman R V，et al.Lapamscopic radical prostatectomy：initial short－term experience［J］.Urology，1997，50（6）：854－857.

［18］ 張旭，傅斌.腹腔鏡前列腺癌根治術的現狀與展望［J］.中國醫刊，2005，40（12）：18－22.

［19］ 余月，王共先.機器人輔助下腹腔鏡前列腺根治術［J］.實用臨床醫學，2008，9（11）：315－319.

［20］ Briganti A，Chun F K，Salonia A，et al.Complications and other surgical outcomes associated with extended pelvic lymphadenectomy in men with localized prostate cancer［J］.European Urology，2006，50（5）：1006－1013.

［21］ Brenot Rossi I，Bastide C，Garcia S，et al.Limited pelvic lymphadenectomy using the sentinel lymph node procedure in patients with localised prostate carcinoma：apilot study［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging，2005，32（6）：635－640.

［22］ Weckermann D，Dorn R，Trefz M，et al.Sentinel lymph node dissection for prostate cancer：experience with more than 1 000patients［J］.J Urol，2007，177（3）：916－920.