急性白血病合并真菌感染的臨床分析

施遠(yuǎn)洋,鄭瑞璣,周繼光,周予矜,高海閩

(1.漳州衛(wèi)生職業(yè)學(xué)院;2.漳州市醫(yī)院,福建 漳州 363000）

真菌感染是急性白血病比較常見的并發(fā)癥,生前確診率低,治療效果較差,病死率較高,應(yīng)引起高度重視。本研究對(duì)漳州市醫(yī)院血液科急性白血病化療期間發(fā)生真菌感染的發(fā)生率和危險(xiǎn)因素進(jìn)行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

來(lái)自2005年1月-2009年12月間住院、臨床資料完整并可分析的急性白血病患者498例,所有患者均經(jīng)細(xì)胞形態(tài)、流式細(xì)胞免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)相關(guān)檢查確診,診斷以及療效標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[1]。其中男性265例,女性233例。急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL）98例,急性髓細(xì)胞性白血病(ANLL）371例、急性白血病雙表型29例。

1.2 方法

對(duì)患者的的年齡、性別、急性白血病類型、感染前有無(wú)粒缺、有無(wú)使用糖皮質(zhì)激素、有無(wú)使用廣譜抗生素等作為危險(xiǎn)因素進(jìn)行回顧性分析。

1.3 真菌感染診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)EORTC真菌感染分層診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]分為確診病例、臨床診斷病例、擬診病例。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

按SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析處理,各樣本率的比較用卡方檢驗(yàn)。根據(jù)結(jié)果將真菌感染的可能易感因素納入Logistic回歸模型,得出影響真菌感染的主要因素。

2 結(jié)果

2.1 急性白血病合并真菌感染的檢出率

498例急性白血病中發(fā)生真菌感染75例,發(fā)生率為15.06%,男性43例,女性32例。其中32例確定診斷,32例臨床診斷,11例擬診。

2.2 不同年份真菌感染率的變化

真菌感染率2006、2007年均較低,2008年明顯升高,2009年及2010年感染率有所下降,見表1。各年感染率的比較采用Kruskal Wallis H檢驗(yàn),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.025,χ2=11.189）。

表1 不同年份急性白血病合并真菌感染率的變化

2.3 檢出病原

75例中有32例有病原學(xué)證據(jù),檢出真菌34株,有2例同時(shí)混合兩種真菌感染。其中其中白色念珠菌21株(56.67%）,白假絲酵母菌4株(13.33%）,季也蒙假絲酵母菌3株(10.00%）,曲霉菌3株(10.00%）,土生隱球菌2株(6.67%）,熱帶假絲酵母菌1株(3.33%）。

2.4 真菌感染的部位

75例中有6例兩個(gè)或兩個(gè)以上部位同時(shí)出現(xiàn)真菌感染,58例單個(gè)部位真菌感染,感染部位不詳11例。感染部位涉及下呼吸道者最多42例(56%）,其次口腔感染19例(25.33%）,胃腸道感染5例(6.67%）,血液感染 4例(5.33%）,咽部感染 3例(4%）,骨髓感染1例(1.33%）。

2.5 急性白血病合并真菌感染易感因素的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2.5.1 單因素分析 將相關(guān)的因素:年齡、性別、中性粒細(xì)胞數(shù)、廣譜抗生素的使用、糖皮質(zhì)激素使用、急性白血病的類型,對(duì)發(fā)生真菌感染進(jìn)行卡方檢驗(yàn),其中中性粒細(xì)胞數(shù)、廣譜抗生素的使用、激素的使用和急性白血病的類型四種因素差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05）,與急性白血病并發(fā)真菌感染呈正相關(guān)。見表2。

2.5.2 真菌感染易感因素的多元Logistic回歸分析

考慮急淋和雙表型患者基本都需要糖皮質(zhì)激素用于化療方案,其中雙表型病例由于過少可不參與統(tǒng)計(jì),而急髓患者較少使用激素,一般僅限于預(yù)防輸血反應(yīng)、高熱患者降溫和M3患者治療維甲酸綜合征,且多為短時(shí)用藥,因此激素使用和急性白血病的類型屬于高度相關(guān)變量(共線性）。為了排除變量高度相關(guān)對(duì)模型估計(jì)的影響,我們分別對(duì)中性粒細(xì)胞數(shù)因素,廣譜抗生素聯(lián)合使用時(shí)間和激素對(duì)真菌感染的可能影響,中性粒細(xì)胞數(shù)因素,廣譜抗生素聯(lián)合使用時(shí)間和白血病類型對(duì)真菌感染的可能影響分別做了進(jìn)一步的多元邏輯回歸分析。498例患者單因素分析結(jié)果按 α＜0.05檢驗(yàn)水準(zhǔn)納入方程。Y=0為無(wú)真菌感染,Y=1為真菌感染。變量賦值:中性粒細(xì)胞數(shù)低于0.5×109/L≥7天(無(wú)=0,有=1）、廣譜抗生素使用≥7天(無(wú)=0,有=1）、激素使用(無(wú)=0,有=1）、急性白血病類型(急淋=0,急髓=1）。分析結(jié)果見表3和表4。

表2 急性白血病發(fā)生真菌感染的危險(xiǎn)因素統(tǒng)計(jì)分析表

由表3表4中的統(tǒng)計(jì)量和P值可知中性粒細(xì)胞數(shù),廣譜抗生素,激素使用,和類型四個(gè)因素的偏回歸系數(shù)估計(jì)均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且,在本文樣本中,當(dāng)四因素中的其它因素不變時(shí),中性粒細(xì)胞數(shù)低于0.5×109/L≥7天的患者真菌感染的可能性為中性粒細(xì)胞數(shù)低于0.5×109/L＜7天的患者真菌感染的2倍;廣譜抗生素使用≥7天的患者真菌感染的可能性為廣譜抗生素使用＜7天的患者真菌感染的1.8倍;使用激素的患者真菌感染的可能性為未使用激素的患者真菌感染的2.9倍;急髓患者真菌感染的可能性為急淋患者真菌感染的53%。預(yù)測(cè)導(dǎo)致真菌感染的主要易感因素為激素使用,中性粒細(xì)胞數(shù)＜0?5×109/L、白血病類型和廣譜抗生素聯(lián)合使用時(shí)間。

表3 Logistic回歸的分析結(jié)果Ⅰ

表4 Logistic回歸的分析結(jié)果Ⅱ

2.6 抗真菌治療療效與轉(zhuǎn)歸

75例患者中痊愈者29例,有效者15例,總有效率58.67%。死亡4例,病死率為5.33%,其中2例死亡原因?yàn)榉尾炕旌细腥尽⒑粑h(huán)衰竭,另2例死亡原因?yàn)轱B內(nèi)、消化道出血。放棄治療27例。

3 討論

漳州市醫(yī)院血液科2006年、2007年急性白血病合并真菌感染發(fā)生率低于同時(shí)期國(guó)內(nèi)外報(bào)道水平,考慮可能與檢測(cè)技術(shù)及臨床醫(yī)師對(duì)真菌感染認(rèn)識(shí)不足有關(guān),2006年、2007年全院送檢基數(shù)分別約為10000份和13000份,而2008年驟增至 20000份,提示臨床醫(yī)師對(duì)真菌感染有了進(jìn)一步重視,并且醫(yī)院檢驗(yàn)科改變了以往自配培養(yǎng)基狀況,2008年引入沙保羅專項(xiàng)真菌培養(yǎng)基,檢出率有所提高,所以2008年診斷率明顯升高,接近國(guó)內(nèi)同時(shí)期報(bào)道水平,國(guó)內(nèi)邵劍峰等的資料顯示,急性白血病發(fā)生真菌院內(nèi)感染的比例為21.9%[3]。2009年起血液科啟用層流病房,高危病人遷入后接觸病原微生物及使用廣譜抗生素的機(jī)會(huì)均明顯減少,故發(fā)病率顯著下降。

本組資料中真菌感染部位以下呼吸道最多見(56%）,應(yīng)引起血液科臨床醫(yī)生的高度重視,侵襲性真菌感染病情進(jìn)展迅速,尤其肺部感染,病死率高,但臨床早期常無(wú)特異性表現(xiàn),早發(fā)現(xiàn),早干預(yù),有助于提高白血病患者的生存率。口腔真菌感染比例也較高(25.33%）,以碳酸氫鈉溶液漱口、堿化口腔有助于防止上呼吸道真菌向下蔓延。本組檢出病原白色念珠菌比例最高(56.67%）,與國(guó)內(nèi)外報(bào)道基本一致,應(yīng)注意呼吸道本身可有真菌的定植,不一定是真正的致病菌,需要通過臨床表現(xiàn)來(lái)綜合判斷。

經(jīng)Logistic回歸分析本文樣本中導(dǎo)致真菌感染的主要易感因素為中性粒細(xì)胞數(shù)低于0.5×109/L≥7天、廣譜抗生素的使用,激素的使用和白血病類型。中性粒細(xì)胞在機(jī)體抗感染中起重要的作用,中性粒細(xì)胞數(shù)量減少和功能減弱,抗病原菌能力減弱,細(xì)菌及真菌感染均易發(fā)生,并且粒缺時(shí)經(jīng)常因?yàn)槌霈F(xiàn)細(xì)菌感染而使用廣譜抗生素,這更易導(dǎo)致菌群失調(diào)繼發(fā)真菌二重感染。現(xiàn)在有了層流病房,情況已經(jīng)有了極大改觀,患者一旦出現(xiàn)粒缺,立即送入層流病房,減少了廣譜抗生素使用。在臨床實(shí)踐中應(yīng)注意嚴(yán)格掌握廣譜抗生素的用藥指征、劑量和療程,盡可能選用窄譜抗生素,當(dāng)感染已被控制時(shí),抗生素要及時(shí)減量或停用。糖皮質(zhì)激素的使用,抑制了機(jī)體免疫力,也有利于真菌繁殖,對(duì)使用激素的患者也應(yīng)該注意加強(qiáng)支持治療,必要時(shí)給予免疫增強(qiáng)劑。

一些研究認(rèn)為急性淋巴細(xì)胞白血病的真菌感染發(fā)生率較急性髓細(xì)胞白血病高,本組資料經(jīng)Logistic回歸分析再次證實(shí)了這種差異。急性白血病雙表型因病例數(shù)較少,不做分析。

國(guó)內(nèi)有學(xué)者推測(cè)多次化療的患者免疫功能與初治急性白血病患者不同,多次化療的患者真菌感染發(fā)生率會(huì)較初次化療者高[4]。但是本組資料顯示多次化療與初次化療患者真菌感染發(fā)生率差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。考慮原因可能是本組資料中大多數(shù)患者未使用大劑量化療方案。國(guó)內(nèi)湯屹等報(bào)道大劑量化療患者真菌感染率47.8%,標(biāo)準(zhǔn)劑量化療病人真菌感染率則15.8%[5],與本組資料接近。

[1]張之南,沈 悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)[M].第3版.北京:科學(xué)出版社,2007.261-263.

[2]Trullas JC,Cervera C,Benito N,et al.Invasive pulmonary aspergillosis in solid organ and bone marrow transplant recipients[J].Transplant Proc,2005,37(9）:4091.

[3]邵劍峰,林茂芳,鐘永根,等.急性白血病患者醫(yī)院真菌感染的臨床分析[J].中華醫(yī)院感染雜志,2007,17(1）:29.

[4]路 瑾,盧錫金,鮑 立,等.初治急性白血病誘導(dǎo)化療期間侵襲性真菌感染臨床分析[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2009,29(3）:256.

[5]湯 屹,劉文勵(lì),孫漢英,等.急性白血病大劑量化療肺部真菌感染研究分析[J].中國(guó)血液流變學(xué)雜志,2007,17(3）:382.