新生兒窒息早產患兒凝血功能改變

孫樂科，萬建華，徐建強

（南昌市第三醫院新生兒科，南昌 330009）

新生兒窒息是圍產期早產兒死亡和導致傷殘的重要原因之一。由于窒息可引起機體缺氧、酸中毒以及血管內皮細胞損傷等病理生理改變，導致機體的內外凝血系統被激活而致凝血功能異常。本文通過觀察40例早產新生兒窒息后凝血功能水平的變化，探討其臨床意義。

1 對象和方法

1.1 研究對象

選擇2008年1月至2010年2月南昌市第三醫院新生兒科收治的早產患兒60例，其中新生兒輕度窒息20例（觀察Ⅰ組）、新生兒重度窒息20例（觀察Ⅱ組）、無新生兒窒息缺氧早產兒20例（對照組）。觀察Ⅰ組和觀察Ⅱ組40例患兒均符合早產兒和新生兒窒息的診斷標準[1]。觀察Ⅰ組男10例，女10例，自然分娩10例，剖宮產10例，胎齡28～36（35.59±2.33）周，日齡3～12（6.79±1.64）h，出生體質量1 000～2 500（1 998±366）g，所有患兒均未發現抽血時血液易凝或拔針后出血不止；觀察Ⅱ組男10例，女10例，自然分娩10例，剖宮產10例，胎齡28～36（35.99±2.38）周，日齡2～18.5（7.02±1.58）h，出生體質量1 100～2 450（2 025±358）g，所有患兒抽血時均血液易凝或拔針后出血不止；對照組男10例，女10例，自然分娩10例，剖宮產10例，胎齡28～36（35.82±2.26）周，日齡0.4～16.3（7.10±1.54）h，出生體質量1 180～2 485（2 059±340）g，所有患兒入院時無圍產期窒息史、無呼吸系統及心血管系統疾病，也無感染病史且均未發現抽血時血液易凝或拔針后出血不止。3組一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 凝血功能指標測定方法

所有病例于入院后30min內及結果異常病例用低分子肝素鈣治療5d后采靜脈血2mL，EDTA抗凝，離心分離血漿檢測。采用酶聯免疫分析法檢測凝血酶原時間 （PT）、部分活化凝血酶原時間（APTT）、纖維蛋白原（Fbg）、凝血酶時間（TT）；采用乳膠凝聚法測定血漿D-D二聚體和血漿纖維蛋白（原）降解產物（FDP）。所有研究對象均測定外周血血小板值。所有具體操作均由專人按說明書進行。血凝分析試劑由法國STAGO有限公司提供，血漿纖維蛋白（原）降解產物測定試劑盒由上海太陽生物技術有限公司提供；D-D二聚體測定試劑盒由德國美創公司提供。法國STAGO公司半自動血凝分析儀。

1.3 治療方法

觀察組于入院后均按新生兒窒息進行常規治療。觀察Ⅱ組凝血功能異常者于確診后即應用低分子肝素鈣（合肥兆科藥業有限公司產品，批號：20070709）皮下注射，20～40U·kg-1·次-1，每12h1次，連用5d，期間每天監測凝血功能；纖維蛋白原明顯下降，予冷沉淀（1～2U）或血漿10mL·kg-1·次-1補充纖維蛋白原和部分凝血因子。

1.4 統計學方法

計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗。P＜0.01為差異具有統計學意義。

2 結果

觀察Ⅰ組患兒PT、APTT、TT、Fbg、PLT、血漿FDP和D-D二聚體，與對照組相比，差異均無統計學意義（P＞0.01）；觀察Ⅱ組患兒PT、APTT、TT、PLT與對照組相比，差異均無統計學意義（P＞0.01），但Fbg明顯下降（P＜0.01），FDP、D-D二聚體明顯升高（P＜0.01）。見表1。觀察Ⅱ組凝血功能異常20例在使用低分子肝素鈣治療5d后復查，全部恢復正常。

表1 3組患兒入院后30min各觀察指標比較±s

表1 3組患兒入院后30min各觀察指標比較±s

＊P＜0.01與對照組相比。

組別 n PT t／s APTT t／s TT t／s Fgb ρ／（g·L-1）FDP ρ／（g·L-1）D-D ρ／（mg·L-1）PLT／（1×109·L-1）觀察Ⅰ組 20 15.00±2.78 60.60±20.61 24.66±5.82 1.80±0.70 7.61±3.53 0.56±0.31 167±56觀察Ⅱ組 20 15.17±2.86 64.30±22.78 25.04±6.01 0.51±0.43＊ 11.01±3.85＊ 1.21±0.39＊ 158±48對照組 20 13.11±2.70 53.80±21.31 21.13±5.11 2.10±0.66 5.14±3.31 0.38±0.26 193±50

3 討論

早產兒和低體質量兒生后抗凝活性和纖溶活性均處于被抑制或未被激活狀態，和凝血系統在極低水平上維持相對平衡，缺氧、低體溫和酸中毒這些因素易導致這種低水平的平衡被破壞，從而使早產兒出血傾向明顯增高。新生兒窒息能引起機體缺氧、酸中毒、血管內皮細胞損傷及組織器官的損傷致組織因子釋放增多，從而啟動內外源凝血途徑，激活凝血系統而致凝血功能障礙，嚴重的可導致彌漫性血管內凝血（DIC）。

本研究表明：與對照組相比，觀察Ⅰ組的PT、APTT、TT、Fbg、PLT、血漿 D-D二聚體和FDP均無明顯差異（P＞0.01），提示新生兒輕度窒息對早產兒凝血系統和纖溶系統影響不大；而觀察Ⅱ組患兒除PT、APTT、TT、PLT與對照組無顯著差異（P＞0.01）外，Fbg明顯下降（P＜0.01），FDP、D-D二聚體明顯升高（P＜0.01），提示新生兒重度窒息可明顯影響早產兒凝血系統和纖溶系統，存在凝血功能紊亂。原因可能是重度窒息早產兒使患兒血液重新分布，內皮細胞損傷、組織因子的釋放，使內外源凝血系統激活，凝血y因子耗竭，凝血功能紊亂，微血栓形成，微血栓形成又加重缺氧，使血液黏稠度增加，呈高凝狀態，DIC產生的幾率增加。

3.1 Fbg

血漿Fbg主要由肝細胞合成和分泌，肺泡上皮也可合成，是人體凝血系統的主要成分之一。Fbg不僅參與凝血血小板聚集和纖溶過程，同時又是血液凝固底物，當內外凝血系統被啟動，激活凝血酶后，凝血酶使纖維蛋白原水解掉A和B小片段變成纖維蛋白，這是血液凝固反應的中心環節[2]。

3.2 血漿D-D二聚體

血漿D-D二聚體是纖溶酶被激活后，降解交聯纖維蛋白多聚體（XLFP）的釋放產物，其免疫活性片段能反映XLFP血漿濃度。當纖維蛋白單體形成交聯纖維蛋白時，由于纖溶酶降解XLFP而釋放D-D二聚體，故D-D二聚體既能反映凝血過程，又能反映纖溶亢進，是高凝狀態和纖溶亢進理想的分子標志物，而且D-D二聚體為纖維蛋白降解產物中的最小片段，是FDP的前體，是凝血功能紊亂的早期靈敏指標，故D-D二聚體是DIC早期診斷指標。

3.3 FDP

FDP是纖維蛋白在纖溶酶作用下形成X′、Y′、D、E′片段，各種二聚體、多聚體及復合物的統稱，可抑制纖維蛋白多聚體生成、抗凝血酶及抑制血小板的粘附和聚集作用；另外FDP可引起血管內皮細胞的損傷，因此FDP反映機體纖溶活性的總水平，也可通過強烈的抗凝作用引起出血及損傷血管內皮激發凝血過程。

通常新生兒期發生的DIC大多數是全身性、急性、嚴重性的，待醫生發現患兒出現出血、栓塞和休克等臨床表現時病情已進入DIC后期，常錯過治療的最佳時期。而早期的高凝狀態是多器官缺血性損害的病理基礎，因此及時發現，對基礎疾病及有關血液學異常進行處理，可阻斷DIC病理過程，防止DIC發生、發展。通常臨床評價凝血功能的指標為PT、APTT、Fgb、TT，但在DIC早期這些指標可以基本正常，這些都給新生兒DIC早期診斷造成了困難。根據文獻[3]診斷標準：1）圍生期窒息缺氧史；2）發現抽血時血液易凝或撥針后不出血；3）D-D二聚體升高、纖維蛋白（原）降解產物（FDP）升高。觀察Ⅱ組20例患兒均可診斷為早期DIC。說明早產兒重度窒息后患兒凝血功能出現紊亂存在高凝、纖溶亢進和血栓形成前期的彌漫性血管內凝血早期狀態，而高凝和血栓形成在多器官損傷中起重要作用，及早應用抗凝藥物，抑制微血栓的形成，減少多器官損傷的發生，對改善窒息新生兒的預后有重要意義。這為早期應用抗凝藥物提供理論依據，本組20例凝血功能異常患兒在使用低分子肝素鈣抗凝藥物治療5d后復查全部恢復正常，預后良好。

在診斷DIC的可靠性方面，順序依次為D-Dimer（93%），ATⅢ （89%），纖 維 蛋 白 肽 AFPA（88%），纖維蛋白降解產物 FDP（75%）[4]。血漿 DD二聚體和FDP二者均于1994年被列為我國DIC診斷標準，近年在臨床上被廣泛應用。本組新生兒重度窒息患兒存在FDP升高、血漿D-D二聚體明顯升高，結合臨床診斷早期DIC，為DIC早期干預治療提供理論依據，故采用Fbg降低、FDP升高和血漿D-D二聚體升高可作為診斷新生兒重度窒息早產患兒早期DIC較敏感的實驗室指標。

[1] 金漢珍，黃德珉，官希吉，等.實用新生兒學[M].3版.北京：人民衛生出版社，2003：277-314.

[2] 王振華，李麗紅，孫利煒，等.新生兒缺血缺氧性腦病與血漿纖維蛋白原β基因多態性的相關性研究[J].臨床兒科雜志，2006，24（8）：659-661.

[3] 王巖，蘇萍.新生兒彌散性血管內凝血的早期診斷及治療進展[J].中國新生兒科雜志，2009，24（4）：247-250.

[4] 張慶立，朱保權.嬰兒重癥肺炎高凝狀態及肝素治療的研究[J].中國實用兒科雜志，2004，19（4）：239-240.