癥狀性基底動脈狹窄支架置入術后血清MMP-9與圍手術期缺血性腦血管事件的關系

付勝奇， 張淑玲， 張道培， 張洪濤， 嵇 朋

動脈粥樣硬化性基底動脈狹窄的支架置入術以其安全有效、微創以及適用范圍廣等特點，近年來已逐漸成為基底動脈狹窄治療的一個新選擇［1］。球囊擴張和支架置入可觸發局部和全身的炎癥反應［2］。炎癥反應的程度與支架置入術后再狹窄相關，但炎癥與圍手術期缺血性腦血管事件之間的相關性研究資料較少。本研究通過基底動脈支架置入術后血清基質金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)的測定，對MMP-9與圍手術期缺血性腦血管事件(periprocedural ischemic cerebrovascular events，PICE)的相關性進行初步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 病例組 自2008年7月 ～2010年9月，于我院神經內科住院的癥狀性基底動脈狹窄支架置入患者42例，其中男31例，女11例，年齡42～80歲，平均64.1±10.3歲。支架置入基底動脈。支架置入適應證(即入選標準)符合國內2005年介入神經放射診斷治療規范(修訂稿)［3］。排除3個月內有顱內出血者、有惡性腫瘤或自身免疫性疾病者、以及有感染的癥狀和體征者。支架置入術前均予以阿司匹林100mg/d至少10d，氯吡格雷75mg/d至少3d。

1.1.2 正常對照組 22例，均為健康志愿者男 16例，女6例，年齡 40～70歲，平均60.1±10.4歲，無心腦血管病，無肝腎功能減退及代謝性疾病，近期無感染。

1.2 標本采集與檢測 病例組支架置入術后1d及正常對照組均于清晨空腹經肘靜脈取血至血清管，立即置于4℃冰箱內1h，而后以2000r/min離心10min，取上層血清置于 －80℃冰箱內待測。MMP-9采用酶聯免疫吸附實驗雙抗體夾心法測定，按照試劑盒的操作說明進行。MMP-9試劑盒(DMP900)來自美國R＆D system公司。

1.3 臨床觀察 記錄圍手術期(術后30d)內缺血性腦血管事件的發生情況。缺血性腦血管事件的定義包括短暫性腦缺血發作(transient ischemic attacks TIA)、小卒中和大卒中。TIA定義為腦或視網膜的局灶缺血事件在24h內完全恢復;小卒中定義為新的神經系統功能缺損在7d內完全緩解或美國國立衛生院神經功能缺損評分(national institute of health strok scale，NIHSS)增加≤3分;大卒中定義為新的神經系統功能缺損持續超過7d并且NIHSS增加≥4 分［4］。

1.4 統計學處理 計量資料先采用 One sample Kolmogorov-Smirnov正態性檢驗其是否符合正態分布。符合正態分布的參數以±s表示。組間參數的比較采用兩獨立樣本t檢驗。數據處理采用SPSS13.0統計軟件，以P＜0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 病例組與正常對照組之間血清MMP-9水平的比較 血清MMP-9水平在病例組高于正常對照組，差異無統計學意義(P＞0.05)。

2.2 病例組中出現 PICE與未出現者之間MMP-9的比較 42例支架置入患者中出現 PICE者共4例，分別為大卒中1例，小卒中1例，TIA 2例。MMP-9水平在出現PICE組中高于無PICE組，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表2。

表1 病例組與正常對照組MMP-9的比較(ng/ml)

表2 支架置入患者出現PICE組與無PICE組之間MMP-9的比較(ng/ml)

3 討論

經皮介入術中球囊擴張和支架置入操作對血管內膜的損傷，可觸發血小板激活及炎癥反應，包括局部血小板纖維素沉積后的白細胞募集與浸潤以及MMP-9釋放在內的全身炎癥反應［2］。MMP-9是基質金屬蛋白酶中的一種Ⅲ型膠原酶，可降解細胞外蛋白如Ⅳ型膠原、彈力蛋白、層黏連蛋白和明膠。MMP-9在動脈粥樣硬化斑塊內主要由巨噬細胞分泌，在不穩定的頸動脈斑塊內炎性細胞浸潤的區域表達顯著升高。介入過程中對管壁的機械性損傷可使斑塊及相關的炎性細胞內大量的MMP-9釋放入血，同時通過sCD 40L誘導產生的炎性細胞因子進一步促進了MMP-9的表達。在腦梗死后3h MMP-9的表達即開始增加，12h后明顯增高，24～48h達高峰，一直持續到缺血后15d左右回到基礎水平［5］。研究發現MMP-9與腦缺血和缺血再灌注、頸動脈斑塊［6］關系密切;且與梗死體積呈正相關［7］。近來研究顯示［8］，頸動脈內膜切除后，MMP-9mRNA水平在術后1d開始表達，術后3d達峰值，術后7d顯著回落，提示MMP-9對早期血管平滑肌細胞的增殖、遷移，介導的局部血管重建和再塑，對血管再狹窄的形成有重要作用。

MMP-9可降解細胞外基質成分并破壞纖維帽，與斑塊不穩定性有關，可使缺血性事件的風險增加。Eldrup等研究表明［9］，在腦動脈狹窄≥50%的患者中MMP-9水平增高與缺血性卒中風險增加相關。Loftus等［10］發現MMP-9水平在頸動脈內膜切除術后1月內出現缺血癥狀的患者中較無癥狀的患者顯著升高，同時在有自發性栓子的患者中也顯著升高，表明MMP-9水平在斑塊破裂導致缺血癥狀的出現中具有重要作用。本研究發現支架置入患者術后24h的MMP-9水平在出現PICE者中高于無PICE者，提示MMP-9水平的增高可能與圍手術期缺血性事件危險增加相關，目前在基底動脈支架置入術中尚無到類似報道。此初步的觀察結果對臨床預后的判斷可能具有一定的價值。但本研究樣本量較小，出現PICE的例數更少，結果是否穩定還需要更大樣本量的研究來進一步證實。

研究表明他汀類藥物可抑制泡沫細胞中MMP-9 的活性［11］。Greschel等人［12］研究顯示在頸動脈支架置入術前予以他汀類藥物治療，可減少術后缺血性卒中、心肌梗死及死亡的發生率，且其發生與他汀類藥物的降脂作用無關。結合以上及本研究的結果，基底動脈支架置入術后的MMP-9水平增高是否需要他汀類藥物干預值得進一步的深入研究。

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