HIV/HCV感染者合并脂肪肝的臨床特征及獨(dú)立預(yù)測(cè)因素研究

肖 江，李 鑫，萬(wàn) 鋼，郜桂菊，楊 滌，韓 寧，張 偉，王 芳，范 穎，趙紅心

肝臟脂肪變性是指以肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞脂肪變性和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征［1－2］。單純性慢性丙型肝炎發(fā)展成脂肪肝由兩種因素決定:一種是肥胖、糖尿病、高脂血癥、大量飲酒等宿主代謝因素;另一種因素是丙型肝炎病毒 (HCV)。研究顯示基因3型丙型肝炎病毒 (HCV－3)也可導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪變性［3］。此外，高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療 (highly actively antiretroviral therapy，HAART)是艾滋病患者發(fā)生肝臟脂肪變性的潛在預(yù)測(cè)因素。有些報(bào)道顯示在HIV/HCV共同感染者中，HCV－3和體質(zhì)指數(shù) (MBI)的改變是脂肪肝的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素［4］。我國(guó)有關(guān)HIV/HCV共同感染者中肝臟脂肪變性臨床特征的報(bào)道極少，故本研究通過(guò)對(duì)102例HIV/HCV共同感染者的臨床特征進(jìn)行回顧性分析，初步探討HIV/HCV共同感染者中肝臟脂肪變性的發(fā)生率和獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年10月—2011年5月在北京地壇醫(yī)院住院的HIV/HCV共同感染者102例，其中男66例，女36例，平均年齡 (37.2±10.5)歲。入選患者均為經(jīng)抗HIV的ELISA初篩和Western Blotting確證實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，同時(shí)抗HCV的ELISA試驗(yàn)陽(yáng)性，未進(jìn)行干擾素抗HCV治療;艾滋病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2006年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組制訂的《艾滋病診療指南》［5］，慢性丙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)制定的《丙型肝炎防治指南》［6］。

1.2 方法

1.2.1 收集臨床資料 記錄所有患者的性別、年齡、BMI、感染途徑、血壓、HAART方案和治療持續(xù)時(shí)間，并通過(guò)Excel軟件建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 檢測(cè)所有患者的血脂［總膽固醇 (TC)、三酰甘油 (TG)、高密度脂蛋白 (HDL)、低密度脂蛋白(LDL)］、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素 (T－BIL)、直接膽紅素 (D－BIL)、尿素氮 (BUN)、肌酐 (Cr)、空腹血糖和HCV－RNA定量值，計(jì)算HCV－RNA陽(yáng)性率，另外檢測(cè)CD4+T淋巴細(xì)胞 (CD4細(xì)胞)計(jì)數(shù)，并通過(guò)Excel軟件建立數(shù)據(jù)。

所有患者行腹部彩超檢查，根據(jù)《非酒精性脂肪肝診療指南》［7］，判斷是否有肝臟脂肪變性、肝脾增大及膽囊結(jié)石。另外根據(jù)中國(guó)成人血脂防治指南制定聯(lián)合委員會(huì)制定的《中國(guó)成人血脂防治指南》，判斷是否存在代謝綜合征及高血脂，即滿足下列≥3項(xiàng)者可診斷為代謝綜合征:BMI≥25 kg/m2;TG≥1.7 mmol/L;男性HDL≤0.91 mmol/L、女性HDL≤1.04 mmol/L;血壓≥140/90 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);空腹血糖≥6.1 mmol/L或伴有糖尿病［8］。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SAS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以 (±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn);以彩超提示的脂肪肝為因變量，性別、年齡、HIV/HCV感染途徑、HAART方案和持續(xù)時(shí)間、TC、TG、HDL、LDL、ALT、AST、T－BIL、D－BIL、BUN、Cr和空腹血糖、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)水平、HCV－RNA定量值和HCV－RNA陽(yáng)性率為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HIV/HCV共同感染者的臨床特征 102例HIV/HCV共同感染者抗HCV抗體均為陽(yáng)性，其中HCV－RNA陽(yáng)性73例(71.6%);67例 (65.7%)進(jìn)行HAART，主要使用國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的一線治療方案:齊多夫定 (AZT)/司坦夫定 (d4T) +拉米夫定 (3TC)+奈韋拉平 (NVP)/施多寧 (EFV)，其中使用齊多夫定16例 (15.7%)、司坦夫定 48例 (47.1%)、奈韋拉平20例 (19.6%)、施多寧47例 (46.1%)、拉米夫定67例 (65.7%)，另外有3例患者因齊多夫定/司坦夫定的副作用換用二線藥物替諾福韋 (TDF);35例患者未進(jìn)行HAART。HAART最長(zhǎng)時(shí)間為122個(gè)月;平均CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)為209 個(gè)/μl。

102 例HIV/HCV共同感染者的感染途徑不同，可通過(guò)輸血、有償獻(xiàn)血、異性、同性、靜脈吸毒感染，其中輸血感染者所占比例最大，為54.9%。血脂檢查發(fā)現(xiàn):19例患者TG邊緣升高，22例TG升高;2例TC邊緣升高，2例升高;6例LDL邊緣升高，2例升高;75例HDL水平降低。肝功能檢查提示37例ALT水平輕度異常，14例T－BIL水平異常。高血壓者18例 (17.6%)，代謝綜合征25例 (24.5%)，見(jiàn)表1。腎功能 (如BUN和Cr)均正常。

102 例患者行腹部彩超檢查，21例 (20.6%)存在脂肪肝。彩超提示肝臟增大者9例 (8.8%)，脾臟增大者45例(44.1%)。

2.2 HIV/HCV共同感染者中脂肪肝的相關(guān)因素分析 將102例HIV/HCV共同感染者分為脂肪肝組 (21例)和非脂肪肝組 (81例)。使用Logistic回歸分析，首先進(jìn)行單變量分析，與脂肪肝相關(guān)的變量包括:ALT(P=0.01)、TG(P=0.004)、HDL(P=0.02)和HAART持續(xù)時(shí)間 (P=0.007)。當(dāng)前CD4細(xì)胞計(jì)數(shù) (P=0.06)與脂肪肝的發(fā)生有潛在相關(guān)性，建議增加例數(shù)進(jìn)一步觀察。其他變量包括年齡、性別、HIV/HCV感染途徑、BMI、T－BIL、BUN、Cr、TC、LDL、空腹血糖、HCV－RNA陽(yáng)性率、HAART方案與脂肪肝的發(fā)生無(wú)相關(guān)性。

Logistic多變量分析的因素包括ALT、TG、HDL和HAART持續(xù)時(shí)間，結(jié)果顯示高TG血癥、低HDL血癥和HAART持續(xù)時(shí)間與脂肪肝的發(fā)生相關(guān) (P＜0.05，見(jiàn)表2)。

表1 HIV/HCV共同感染者的臨床特征Table1 Clinical characteristics of the studied HIV/HCV co－infected patients

3 討論

本研究通過(guò)對(duì)102例HIV/HCV共同感染者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)其中20.6%的患者存在脂肪肝。高燕等［9］對(duì)我國(guó)單純性慢性丙型肝炎患者進(jìn)行12～25年隨訪，發(fā)現(xiàn)7.4%的患者轉(zhuǎn)變?yōu)橹靖?在進(jìn)行HAART的艾滋病患者中，歐美人群脂肪肝的發(fā)生率為31%，非洲人群為13.3%;Mc Govern等［10］發(fā)現(xiàn)HIV/HCV共同感染者中，美國(guó)人群脂肪肝的發(fā)生率為69%;徐慶年等［11］研究顯示，49例HIV/HCV共同感染者經(jīng)HAART后，9例發(fā)生脂肪肝 (18.3%)。與本研究結(jié)果比較，歐美國(guó)家HIV/HCV共同感染者中脂肪肝的比例明顯較高，除與不同人種遺傳背景不同有關(guān)外，歐美人群常感染HCV－3，而HCV－3可導(dǎo)致肝臟脂肪變性。Gaslightwala等［12］報(bào)道HIV/HCV共同感染者脂肪肝的發(fā)生與高TG血癥和低HDL血癥有關(guān)，與本研究結(jié)論一致。

HCV直接促進(jìn)肝細(xì)胞脂肪變性的發(fā)生和發(fā)展的機(jī)制還不甚明確。目前認(rèn)為可能與HCV核心蛋白有關(guān)。在表達(dá)核心蛋白的轉(zhuǎn)基因鼠模型及轉(zhuǎn)染細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)進(jìn)展性肝脂肪變性的存在。核心蛋白可能通過(guò)以下機(jī)制發(fā)揮作用:(1)核心蛋白能改變線粒體膜的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，從而破壞脂質(zhì)的β氧化，導(dǎo)致脂質(zhì)蓄積;(2)核心蛋白作用于微粒體的TG轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，使其活性下降，阻礙肝臟載脂蛋白B(apoB)分泌及極低密度脂蛋白 (VLDL)裝配，致肝細(xì)胞脂肪變性。微粒體TG轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是1種限速酶，在VLDL的組裝和分泌過(guò)程中具有重要作用，它的失活可能直接造成非分泌型TG的沉積，從而導(dǎo)致肝脂肪變性。

本研究發(fā)現(xiàn)HAART持續(xù)時(shí)間是HIV/HCV共同感染者脂肪肝發(fā)生的另外一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，而HAART藥物及MBI與脂肪肝的發(fā)生無(wú)關(guān)。肝細(xì)胞脂質(zhì)沉積是脂肪肝發(fā)病機(jī)制中的“第1次打擊”，此后發(fā)生肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激，即“第2次打擊”。肝細(xì)胞沉積脂質(zhì)是脂質(zhì)過(guò)氧化的底物，這可導(dǎo)致有害的氧自由基的形成，后者可直接損傷肝細(xì)胞;當(dāng)氧自由基產(chǎn)生增加，而抗氧化產(chǎn)物如還原性谷胱甘肽減少，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生。HIV感染者抑制了抗氧化產(chǎn)物的貯存，使得氧化應(yīng)激的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生增加;當(dāng)抗氧化產(chǎn)物耗竭，氧自由基可損傷線粒體DNA，同時(shí)使脂肪發(fā)生氧化，出現(xiàn)持續(xù)的脂質(zhì)過(guò)氧化和肝細(xì)胞損傷。長(zhǎng)期進(jìn)行HAART尤其是使用核苷類(lèi)反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑可破壞線粒體DNA［13］，增加肝損傷的易感性。因此，HAART持續(xù)時(shí)間是HIV/HCV共同感染者脂肪肝發(fā)生的一個(gè)獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

在單變量回歸分析中，ALT與脂肪肝的發(fā)生具有相關(guān)性，但多變量分析未發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性。Crum－Cianflone等［14］報(bào)道肝酶異常升高與艾滋病合并非酒精性脂肪肝相關(guān);但Bedogni等［15］報(bào)道ALT及AST與美國(guó)艾滋病患者合并非酒精性脂肪肝也有相關(guān)性。本研究未發(fā)現(xiàn)ALT與HIV/HCV共同感染者脂肪肝的發(fā)生具有相關(guān)性。HIV感染者本身常出現(xiàn)肝酶異常升高［16］，HAART藥物如奈韋拉平可造成ALT升高;慢性丙型肝炎也可出現(xiàn)肝損害。因此，ALT水平升高在診斷脂肪肝時(shí)不具有特異性和敏感性，通過(guò)彩超或肝臟活檢診斷脂肪肝更好。

另外，本研究并未發(fā)現(xiàn)HIV/HCV共同感染者的性別、HCV－RNA陽(yáng)性比例、CD4細(xì)胞計(jì)數(shù)與脂肪肝的發(fā)生具有相關(guān)性。

綜上所述，本組HIV/HCV共同感染者中脂肪肝的發(fā)生率為20.6%;高TG血癥、低HDL血癥和HAART治療持續(xù)時(shí)間是脂肪肝發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表2 HIV/HCV感染者中脂肪肝發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析Table2 Independent risk factors of hepatic steatosis in HIV/HCV co－infected patients

1 方大東，張德榮.通心絡(luò)膠囊治療脂肪肝64例臨床觀察［J］.疑難病雜志，2007，6(5):272.

2 Sozio MS，Liangpunsakul S，Crabb D.The role of lipid metabolism in the pathogenesis of alcoholic and nonalcoholic hepatic steatosis［J］.Semin Liver Dis，2010，30:378－390.

3 Halfon P，Pénaranda G，Carrat F，et al.Influence of insulin resistance on hepatic fibrosis and steatosis in hepatitis C virus(HCV)mono－infected compared with HIV－HCV co－infected patients［J］.Aliment Pharmacol Ther，2009，30:61－70.

4 Sterling RK，Contos MJ，Smith PG，et al.Steatohepatitis:risk factors and impact on disease severity in human immunodeficiency virus/hepatitis C virus coinfection［J］.Hepatology，2008，47:1118－1127.

5 中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)艾滋病學(xué)組.艾滋病診療指南［J］.中華傳染病雜志，2006，24(2):133－144.

6 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.丙型肝炎防治指南［J］.中華肝臟病雜志，2004，12(4):194－198.

7 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪肝病診療指南［J］.中華肝臟病雜志，2006，14(3):161－163.

8 中國(guó)成人血脂防治指南制定聯(lián)合委員會(huì).中國(guó)成人血脂異常防治指南［J］.中華心血管病雜志，2007，35(5):390－409.

9 高燕，田秀蘭，王齊欣，等.283例慢性丙型肝炎患者感染者12至25年后肝臟超聲檢查變化的特點(diǎn)［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2004，18(1):31－34.

10 Mc Govern BH，Ditelberg JS，Taylor LE，et al.Hepatic steatosis is associated with fibrosis，nucleoside analogue use，and hepatitis C virus genotype 3 infection in HIV－seropositive patients［J］.Clin Infect Dis，2006，43:365－372.

11 徐慶年，孫洪清，劉莉，等.高效聯(lián)合抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療引起血脂異常和脂肪性肝病的臨床研究［J］.肝臟，2008，13(5):372－374.

12 Gaslightwala I，Bini EJ.Impact of human immunodeficiency virus infection on the prevalence and severity of steatosis in patients with chronic hepatitis C virus infection［J］.J Hepatol，2006，44:1026－1032.

13 Lewis W，Day BJ，Copeland WC.Mitochondrial toxicity of NRTI antiviral drugs:an integrated cellular perspective［J］.Nature Reviews，2003，2:812－822.

14 Crum－Cianflone N，Dilay A，Collins G，et al.Nonalcoholic fatty liver disease among HIV－infected persons［J］.J Acquir Immune Defic Syndr，2009，50:464－473.

15 Bedogni G，Miglioli L，Masutti F，et al.Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease:the Dionysos nutrition and liver study［J］.Hepatology，2005，42:44－52.

16 Pol S，Lebray P，Vallet－Pichard A.HIV infection and hepatic enzyme abnormalities:intricacies of the pathogenic mechanisms［J］.Clin Infect Dis，2004，38:S65－S72.