全科醫生在全科醫療中如何合理使用抗菌藥 (一)

湯泰秦

作者單位:510630廣東省廣州市，暨南大學附屬第一醫院，廣州華僑醫院

相關名詞解釋:

抗生素:具抗菌作用的微生物產物，及其半合成衍生物，如青霉素、頭孢菌素等。

抗菌藥:抗生素+抗菌活性的人工合成藥物，比如磺胺類、喹諾酮類等，但不包括消毒劑。

抗微生物藥:抗菌藥+抗病毒藥。

抗感染藥:抗菌藥+抗病毒藥+抗寄生蟲藥。

作者單位:510630廣東省廣州市，暨南大學附屬第一醫院，廣州華僑醫院

1 合理使用抗菌藥問題的提出

自1928年發明青霉素以來，人們研發出諸多種類的臨床抗菌藥物，挽救了數以千百萬計的生命，然而僅僅60年間，很多細菌就對抗生素產生了嚴重的耐藥性，有的甚至產生了多重耐藥性，耐藥菌引起的感染對人類健康和生命已造成了嚴重的威脅。耐藥菌的出現是人類不合理使用抗生素的直接后果，并且細菌產生耐藥性的速度遠遠快于人類新藥開發的速度，如不遏止，人類將退回到抗生素發明之前面對細菌性感染束手無策的黑暗時代!

目前抗菌藥人類使用大約50%，其中醫院用藥占20%，社區用藥占80%，約20%～50%實際并不需要;農業使用大約50%，其中治療性用藥占20%，預防或促生長用藥占80%，約40%～80%用藥受到質疑。臨床使用抗菌藥不合理的主要表現為抗菌藥適應證掌握不嚴、甚至泛用;不重視病原學檢查、藥敏試驗過少;為了“保險”或“經濟利益”，動不動使用抗菌藥，廣譜抗菌藥使用過多;聯合用藥過松、過多;預防用藥時間過長;不了解抗菌藥的藥代動力學特點，在給藥劑量、途徑和時間間隔上操作不規范等等。其后果為新的耐藥菌株快速、不斷出現。至今，臨床嚴重的耐藥菌有:

Gr+耐藥菌:MRS－耐苯唑西林的葡萄球菌;MRSA－耐甲氧西林金黃色葡萄球菌;MRSE－耐甲氧西林表皮葡萄球菌;MRSCoN－耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌;PRSP－耐青霉素肺炎鏈球菌;VRSA/VISA－耐萬古霉素金葡菌;VRE－耐萬古霉素腸球菌;PDR－AB－泛耐藥的鮑曼不動桿菌。

Gr－耐藥菌:超廣譜 －內酰胺酶 (ESBLs)致病菌;高產頭孢菌素酶 (AmpC酶)致病菌;MDR－GNB－多重耐藥革蘭氏陰性桿菌;PDR－AB－泛耐藥的鮑曼不動桿菌;碳青霉烯類酶 (金屬酶及2f組β－內酰胺酶)致病菌;碳青霉烯類酶－嗜麥芽窄食單胞菌;Super－bug－超級細菌，產Ⅰ型新德里金屬β－內酰胺酶 (NDM1)的腸桿菌科細菌。

能產ESBLs的主要致病菌有:肺炎克雷伯菌、大腸桿菌、產氣腸桿菌、粘質沙雷菌、弗勞地枸櫞酸桿菌、陰溝桿菌等。超廣譜β－內酰胺酶(Extended SpectrumβLactamases，ESBLs):因第三代頭孢稱為超廣譜β－內酰胺類抗生素，1983年發現能水解該類抗菌素的酶而被命名為超廣譜β－內酰胺酶。

細菌產生耐藥性的機制見圖1、2。

而畜牧養殖業泛用抗菌藥，促使耐藥菌株的產生和傳播，則是中國特色的細菌耐藥的重要原因。

2 合理使用抗菌藥物的臨床微生物知識

2.1 常見致病菌的分類

2.1.1 需氧菌 (1)Gr+C:金黃色葡萄球菌、表面葡萄球菌、其他凝固酶陰性葡萄球菌、溶血性鏈球菌、草綠鏈球菌、肺炎鏈球菌、腸球菌屬。(2)Gr+B:白喉桿菌、其他棒狀桿菌、李斯德菌。(3)Gr－C:卡他莫拉菌、淋球菌、腦膜炎奈瑟球菌。(4)Gr－B:腸桿菌科:大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形桿菌屬、沙門氏菌、志賀氏痢疾桿菌、陰溝桿菌、產氣桿菌、聚團腸桿菌、枸櫞酸菌屬、沙雷氏菌屬;非發酵菌:不動桿菌屬、假單胞菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌屬;嗜血桿菌屬;軍團菌屬。

圖1 細菌耐藥的主要機制Figure1 The main mechanism of bacterial resistance

圖2 細菌耐藥的過程Figure2 The process of bacterial resistance

2.1.2 厭氧菌 (1)Gr+C:消化球菌、消化鏈球菌、破傷風梭菌、產氣莢膜梭菌、炭疽桿菌。(2)Gr+B:難辨梭菌等(有芽胞)、雙歧桿菌、丙酸桿菌、真桿菌等 (無芽胞)。(3)Gr－B:脆弱擬桿菌、產黑色素擬桿菌、其他擬桿菌、梭桿菌。

2.1.3 真菌 念珠菌屬、隱球菌、曲霉、毛霉菌、組織胞漿菌、孢子絲菌、芽生菌、奴卡菌等。

2.1.4 其他 支原體、衣原體、立克次體、卡氏肺孢菌、結核分枝桿菌、非結核分枝桿菌 (鳥、龜分枝桿菌)。

2.2 社區常見感染性疾病的病原菌

2.2.1 急性上呼吸道感染 急性細菌性咽炎及扁桃體炎:主要為A組、少數為C組或G組β溶血性鏈球菌。急性細菌性中耳炎:肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌三者，約占病原菌的近80%;少數為A組溶血性鏈球菌、金葡菌等。急性鼻竇炎:肺炎鏈球菌和流感嗜血桿菌兩者約占病原菌的50%以上;卡他莫拉菌在成人和兒童中各約占病原菌的10%和20%;少數為厭氧菌、金葡菌、化膿性鏈球菌及其他革蘭陰性桿菌。

2.2.2 支氣管感染 成人急性氣管－支氣管炎主要致病菌有肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌和葡萄球菌等;兒童以百日咳桿菌、肺炎支原體及衣原體多見。慢性支氣管炎急性發作多為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌、肺炎支原體、肺炎衣原體及肺炎克雷伯菌等革蘭陰性桿菌。支氣管擴張合并感染常見病原菌為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、厭氧菌等;在合并有全身基礎疾病的支氣管擴張癥患者中，肺炎克雷伯菌等腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌較多見。

2.2.3 肺炎的病原體 (1)社區獲得性肺炎 (CAP)常見致病菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、肺炎支原體、肺炎衣原體以及軍團菌屬等細胞內病原體，有肺部基礎疾病患者的病原菌亦可為需氧革蘭陰性桿菌、金葡菌等。(2)某些特定狀態CAP患者易感染的病原體如下:酗酒－肺炎鏈球菌 (包括耐藥的肺炎鏈球菌)、厭氧菌、腸道革蘭陰性桿菌、軍團菌屬;COPD/吸煙－肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌;住在養老院－肺炎鏈球菌、腸道革蘭陰性桿菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、厭氧菌、肺炎衣原體;患流感－金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌;接觸鳥類－鸚鵡熱衣原體、新型隱球菌;疑有吸入因素－厭氧菌;結構性肺病 (支氣管擴張、肺囊腫、彌漫性泛細支氣管炎等) －銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌、金葡菌。近期用過抗菌藥－耐藥肺炎鏈球菌、腸道革蘭陰性桿菌、銅綠假單胞菌。

2.2.4 尿路感染 (膀胱炎、腎盂腎炎) (1)急性單純性上、下尿路感染病原菌80%以上為大腸埃希菌;復雜性尿路感染仍以大腸埃希菌多見 (30% ～50%)，也可為腸球菌屬、變形桿菌屬、銅綠假單胞菌等;醫院獲得性感染尚可為葡萄球菌屬、念珠菌屬等。(2)細菌性前列腺炎:急性患者的病原菌大多為大腸埃希菌或其他腸桿菌科細菌，少數可為淋病奈瑟球菌或沙眼衣原體;慢性患者的病原菌除大腸埃希菌或其他腸桿菌科細菌外，亦可為腸球菌屬。

2.2.5 急性感染性腹瀉 細菌性感染常見為志賀菌屬、沙門菌屬、大腸埃希菌、金葡菌、副溶血性弧菌、空腸彎曲菌以及霍亂弧菌。

2.2.6 腹腔感染 包括膽道感染，細菌性肝膿腫，急性腹膜炎，盆腔炎以及急性胰腺炎繼發感染等。通常為腸桿菌科細菌、腸球菌屬和擬桿菌屬等厭氧菌的混合感染。

2.2.7 女性生殖系感染 (1)外陰陰道炎包括滴蟲性陰道炎、念珠菌性陰道炎、細菌性陰道病。(2)急性子宮內膜炎的病因:其最常見病原菌為葡萄球菌、大腸桿菌、鏈球菌、厭氧菌、淋菌。此外還有支原體及結核桿菌等。(3)盆腔炎的主要致病菌可分為需氧菌 (主要包括葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌)與厭氧菌。

2.2.8 皮膚及軟組織感染 其最常見病原菌為金葡菌;淋巴管炎及急性蜂窩織炎主要由化膿性鏈球菌引起;褥瘡感染常為需氧菌與厭氧菌的混合感染

3 合理使用抗菌藥物的抗菌藥物知識

首先應了解常用抗菌藥的分類、抗菌譜、適應證，具體的抗感染藥物分類情況見圖3。

圖3 抗感染藥物分類Figure3 Classification of anti－infection medicine

3.1 青霉素類抗生素

3.1.1 分類 (1)天然青霉素:青霉素鈉鹽甙鉀鹽; (2)耐青霉素酶青霉素:甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林 (鄰氯西林)、雙氯西林;(3)廣譜氨基青霉素:氨芐西林、阿莫西林;(4)廣譜羥芐青霉素:羥芐西林、替卡西林;(5)廣譜磺基青霉素:磺芐西林;(6)廣譜酰脲類青霉素:呋芐西林、阿洛西林、哌拉西林、美洛西林。

3.1.2 適應證 (1)青霉素常用于:溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、心內膜炎、丹毒、蜂窩織炎、產褥熱等;肺炎球菌引起的肺炎、中耳炎、腦膜炎、菌血癥等;梭狀芽胞桿菌引起的破傷風、氣性壞疽等;對Gr+桿菌 (白喉桿菌)、螺旋體、放線菌及部分擬桿菌引起的白喉、梅毒、厭氧性感染。芐星青霉素的抗菌譜與青霉素相仿，本藥為長效制劑，肌注120萬單位后血中低濃度可維持4周。主要用于預防溶血性鏈球菌感染引起的風濕熱;亦可用于治療梅毒。 (2)耐青霉素酶青霉素苯唑西林主要用于敗血癥、心內膜炎、肺炎、皮膚和軟組織感染，但對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染無效。(3)廣譜青霉素類:氨芐西林主要用于泌尿系統、呼吸系統、膽道、腸道感染以及腦膜炎、心內膜炎等;為腸球菌感染的首選用藥。阿莫西林用于呼吸道、尿路和膽道感染以及傷寒等;與克拉霉素、蘭索拉唑三聯用藥根除胃、十二指腸幽門螺桿菌。哌拉西林治療銅綠假單胞菌和敏感革蘭陰性桿菌所致的敗血癥、尿路感染、呼吸道感染、膽道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮膚、軟組織感染。

3.1.3 注意事項 (1)必須詢問藥物過敏史，并做青霉素皮膚試驗;過敏性休克一旦發生，必須就地搶救。(2)靜脈推注大劑量青霉素或滴注超大劑量青霉素，可致“青霉素腦病”，尤其是老年、兒童和腎功能減退患者;青霉素不用于鞘內注射。 (3)青霉素鉀鹽不可快速靜脈注射，慎防高血鉀。(4)青霉素水溶液的適宜pH為5.0～7.0，如加入0.9%氯化鈉溶液，其pH為5.0，4小時后僅降低效價1%，故青霉素應溶于0.9%氯化鈉溶液后使用。

3.2 頭孢菌素類抗生素

3.2.1 頭孢菌素分類及比較

3.2.1.1 頭孢菌素分類及常用品種 第一代頭孢菌素 (Ⅰ～Ⅷ) －常用的注射劑有頭孢唑啉、頭孢拉定等，口服制劑有頭孢拉定和頭孢氨芐;第二代頭孢菌素－頭孢呋辛 (西力欣)、頭孢克洛;第三代頭孢菌素－頭孢噻肟 (凱福隆)、頭孢哌酮 (先鋒必)、頭孢三嗪 (羅氏芬)、頭孢他啶 (復達欣);第四代頭孢菌素－頭孢吡肟 (馬斯平)。

3.2.1.2 各代頭孢菌素的特點及比較 (1)第一代頭孢菌素特點:①對革蘭陽性菌，包括產酶金葡菌作用強，僅對腸桿菌科少數細菌有效;②對β－內酰胺酶的穩定性較差;③具有不同程度腎毒性;④對血腦屏障穿透性差。抗菌作用比較:頭孢噻吩、頭孢唑啉強，頭孢噻啶最強;頭孢氨芐、頭孢拉定較弱。對β－內酰胺酶的穩定性:頭孢拉定相對穩定;頭孢噻啶最不穩定。腎毒性:頭孢噻啶最高已淘汰，頭孢唑啉、頭孢噻吩、頭孢拉定、頭孢氨芐均較低。臨床應用:輕癥感染宜口服頭孢氨芐、頭孢拉定;重癥感染選用頭孢唑啉、頭孢噻吩靜脈滴注。(2)第二代頭孢菌素特點:①對革蘭陽性菌和部分腸桿菌科細菌均具相當活性，對Gr+C作用與第一代相仿或略低，對Gr－B作用強于第一代，弱于第三代。②對β－內酰胺酶穩定性較一代頭孢增高。③腎毒性低。④部分品種可穿透進入炎癥CSF中。抗菌作用比較:頭孢西丁、頭孢美唑對脆弱擬桿菌等厭氧菌有抗菌活性。對β－內酰胺酶穩定性:頭孢孟多相對不穩定，其他穩定。血腦屏障穿透性:頭孢呋辛穿透性較高 (17～30%)，次為頭孢西丁，頭孢孟多較低。(3)第三代頭孢菌素特點:①對革蘭陰性桿菌，包括耐藥菌具有強大抗菌作用;對革蘭陽性菌作用差于第一、二代。②對廣譜β－內酰胺酶穩定，對超廣譜酶 (ESBLs)不穩定。③無腎毒性。④可滲入炎癥CSF中。抗菌作用比較:抗銅綠假單胞菌可選頭孢他啶、頭孢哌酮;其他品種作用差;對腸桿菌科頭孢哌酮略差;其他品種作用均強。酶穩定性:對廣譜酶除頭孢哌酮略差外其他品種均穩定。蛋白結合率:頭孢他啶17%、曲松83%～96%、哌酮87% ～90%;血濃度:頭孢曲松、哌酮高。半衰期:頭孢曲松7～8 h，其他1～2 h。排出途徑:頭孢哌酮80%、曲松40%隨膽汁排泄;頭孢噻肟在體內代謝;頭孢他啶、噻肟主要經腎排出。

3.2.2 適應證 (1)第一代頭孢菌素:頭孢唑林用于呼吸道、泌尿生殖系、皮膚軟組織、骨和關節、膽道等感染;也可用于心內膜炎、敗血癥、咽和耳部感染;常用于預防手術后切口感染。頭孢拉定、頭孢氨芐等口服劑的抗菌作用較頭孢唑林為差，可用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官(包括前列腺)等部位的感染;也常用于中耳炎。(2)第二代頭孢菌素:頭孢呋辛主要用于治療下呼吸道、泌尿系、皮膚和軟組織、骨和關節、女性生殖器等部位的感染;用于腹腔感染和盆腔感染時需與抗厭氧菌藥合用;對敏感菌所致的敗血癥、腦膜炎也有效;也用于手術前預防用藥;頭孢克洛、頭孢呋辛酯等口服劑，主要適用于上述感染中的輕癥病例。頭孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌 (包括產青霉素酶及非產青霉素酶菌株)所致單純性淋菌性尿道炎、宮頸炎、直腸肛門感染。(3)第三代頭孢菌素:頭孢曲松用于敏感菌所致的肺炎、支氣管炎、腹膜炎、胸膜炎，以及皮膚和軟組織、尿路、膽道、骨及關節、耳鼻喉等部位的感染，還用于敗血癥和腦膜炎;第三代口服頭孢菌素如頭孢克肟 (世福素)主要用于治療敏感菌所致輕、中度感染，也可用于經第三代頭孢菌素注射劑治療病情已基本好轉后的病例;第三代口服頭孢菌素均不宜用于銅綠假單胞菌和其他非發酵菌的感染。

3.2.3 注意事項 (1)禁用于頭孢菌素類及青霉素過敏者。如有明確用藥指征，且又不能使用其他類別藥物，應權衡利弊謹慎使用本類藥物。在用藥過程中一旦發生過敏反應，須立即停藥并行搶救。(2)本類藥物多數主要經腎臟排泄，中度以上腎功能不全患者應根據腎功能適當調整劑量。中度肝功能損害時，頭孢曲松需要適當減少劑量。(3)氨基糖苷類和第一代頭孢菌素注射劑合用可能加重前者的腎毒性，應避免聯合使用;特殊情況下聯用時，應注意監測腎功能。