小劑量螺內酯對高血壓患者血清結締組織生長因子的影響

曹翠英，趙香梅（1.山西朔州市朔城區人民醫院藥劑科，朔州市 03600；.山西朔州市朔城區人民醫院心血管內科，朔州市 03600）

小劑量螺內酯對高血壓患者血清結締組織生長因子的影響

曹翠英1＊，趙香梅2（1.山西朔州市朔城區人民醫院藥劑科，朔州市 036002；2.山西朔州市朔城區人民醫院心血管內科，朔州市 036002）

目的：觀察口服小劑量螺內酯對高血壓患者血清結締組織生長因子（CTGF）的影響，探討螺內酯對高血壓的治療效果。方法：將我院2009年1月－2010年8月住院的60例高血壓患者采用隨機數字表法分為治療組（30例）和對照組（30例）。治療組給予口服螺內酯治療，從10 mg、tid開始，視病情程度增減用量；對照組給予口服氫氯噻嗪12.5 mg，bid。2組療程均為8周。測量患者治療前后的血壓、血糖、血總膽固醇及空腹血糖（FBG）。結果：治療4周時治療組總有效率為37%，8周時總有效率達74%，有效率明顯高于治療4周時，差異有統計學意義（P＜0.05）；SG、血總膽固醇治療8周后治療組與對照組比較無明顯變化，舒張壓與收縮壓明顯下降（P＜0.05），血清CTGF明顯下降（P＜0.05）。對照組在治療6周后，有5例出現SG、血低密度脂蛋白和甘油三酯升高等癥狀，遂停止服藥。結論：小劑量螺內酯在不干擾體內脂質、糖等代謝的情況下能有效改善高血壓患者血壓，同時能明顯降低體內血清的CTGF。

高血壓；螺內酯；結締組織生長因子；治療效果

結締組織生長因子（CTGF）是1991年在人臍靜脈內皮細胞的條件培養基中發現的，由349個氨基酸組成，是分子量為34～38 KD的富含半胱氨酸的分泌肽。CTGF能促使人體內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞的有絲分裂，調節細胞外基質卵白（ECM）發生，介入人類發展、發育、血管形成、腫瘤發展、創傷愈合、纖維化等嚴重心理病理歷程。近年來的研究[1]證明，在許多高血壓患者中，CTGF在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）致血管纖維化中起到關鍵作用，血管緊張素Ⅱ1型（AT1）受體拮抗藥可下調CTGF的水平，從而改善動脈纖維化的程度。CTGF能夠刺激成纖維細胞增殖、細胞外基質發生、肉芽組織形成和纖維化。重組CTGF可以很快地誘導鐵蛋白（FN）mRNA的表達和卵白質的合成，并呈劑量依賴性關聯[2]。CTGF還與高血壓患者的動脈纖維增生、血管重構有密切關系。CTGF可促使高血壓患者的血壓升高，有害而無一利。通過以往的試驗證明，大劑量螺內酯具有抗高血壓作用，本研究主要觀察小劑量的螺內酯能否降低高血壓患者的血清CTGF水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2009年1月－2010年8月住院的高血壓患者共60例，其中男性23例，女性37例，平均年齡（45±3）歲，平均病史（10±5）年，平均血壓為（150/85±10/5）mmHg（1 mmHg＝133.32 Pa）。所選臨床患者在進行試驗之前，均自愿并填寫知情同意書，先停用影響血壓的藥物5個半衰期，其中28例患者停用硝苯地平控釋片，32例患者停用苯磺酸氨氯地平片，以使體內的藥物全部清除，然后參照世界衛生組織/國際高血壓聯盟（WHO-ISH）高血壓分級和診斷標準，選取低、中危險度高血壓患者，且無繼發性高血壓和嚴重的心、肝、腎并發癥者。

1.2 治療方法

將60例高血壓患者采用隨機數字表法分成治療組和對照組，均給予依那普利（楊子江制藥股份有限公司，每片10 mg）10 mg，每天1～2次。治療組30例，給予口服螺內酯（杭州民生藥業集團有限公司，每片20 mg）治療，從10 mg、tid開始，視病情程度增減用量。對照組30例，給予口服氫氯噻嗪（常州制藥廠有限公司，每片25 mg）12.5 mg，bid。2組療程均為8周。

1.3 觀察指標

分別測量患者治療前后的血壓、血糖、血總膽固醇及空腹血糖（SG）。血壓測量按照柯氏標準進行，分別以柯氏第2音、第5音為收縮壓、舒張壓水平，并加以記錄；血糖、血總膽固醇采用瑞士產COBAS FALAⅡ型血生化儀測定；SI采用放射性元素免疫測量法（PCR）測定。

在治療期間，隨時關注患者出現的不良反應，一旦出現副作用，立刻停藥。在測量血壓時，要求患者提前靜坐5 min，采取經過校正的汞柱式血壓計，于每周內測量非同日血壓，共3次，取3次所測得血壓的平均值，在第4周和第8周時進行療效判定。

1.4 療效判定

按照我國衛生部統一規定的高血壓治療療效標準進行評定。療效以顯效、有效和無效進行評定。顯效：舒張壓≥10 mmHg并降至正常或較治療前下降≥20 mmHg，同時收縮壓下降≥30 mmHg。有效：舒張壓下降＜10 mmHg并降至正?；蜉^治療前下降10～18 mmHg，同時收縮壓下降≥30 mmHg。無效：未達到上述標準。

1.5 統計學方法

將2組數據行完全隨機的樣本均數比較，計量資料以±s表示；采用配對t檢驗比較治療前、后血壓值的變化，率的比較運用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后血壓值比較

2組治療前、后血壓值比較見表1。

表1 2組治療前后血壓值比較（±s）Tab 1 Comparison of blood pressure between 2 groups before and after treatmen（t±s）

表1 2組治療前后血壓值比較（±s）Tab 1 Comparison of blood pressure between 2 groups before and after treatmen（t±s）

治療前治療第4周治療第8周收縮壓/mmHg 160±8 150±8 132±10治療組舒張壓/mmHg 98±4 90±4 82±6血清CTGF/ng·mL－1 30.12±21.20 18.24±8.20 12.04±6.25收縮壓/mmHg 158±9 156±8 150±9對照組舒張壓/mmHg 96±5 95±4 93±5血清CTGF/ng·mL－1 33.24±19.35 33.14±19.15 31.21±18.68

由表1可見，治療4周后，2組患者的收縮壓、舒張壓、血清CTGF與治療前比較，均明顯下降（P＜0.05）；治療8周后，上述指標均較治療前下降更明顯（P＜0.05）。

2.2 2組療效比較

口服小劑量螺內酯降血壓不受年齡、性別、吸煙和糖尿病狀態的影響?；颊邔β輧弱ツ褪苄粤己?，治療第4周時治療組顯效4例（占14%），有效7例（占23%），無效19例（占63%），總有效率達37%；治療第8周時，治療組顯效15例（占51%），有效7例（占23%），無效8例（占26%），總有效率達74%。治療8周后，治療組有效率明顯高于治療4周時，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療8周后與4周后比較，治療組SG、血總膽固醇與對照組比較無明顯變化，舒張壓與收縮壓明顯下降（P＜0.05），血清CTGF明顯下降（P＜0.05）。而服用氫氯噻嗪的對照組，在治療第6周之后，有5例出現血糖、血低密度脂蛋白和甘油三酯升高等癥狀，遂停止服藥，故未納入該組治療第8周后的統計。由此表明，小劑量螺內酯在不干擾體內脂質、糖等代謝的情況下，能有效改善高血壓患者血壓，同時還能明顯降低體內血清的CTGF。

3 討論

降壓藥主要通過影響交感神經系統、腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）和內皮素系統等對血壓的生理調節起重要作用的系統而發揮降壓效應[3]。高血壓患者血清胰島素樣生長因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）水平升高的程度與高血壓病情的嚴重程度密切相關，高血壓伴有左心室肥厚（LVH）和腎功能異常者也高于無相應病變者，說明血清IGF-Ⅰ水平是反映原發性高血壓病情嚴重程度和并發癥存在與否的敏感指標。醛固酮能激活人體的腎素-血管緊張素系統，使腎素、血管緊張素分泌和小動脈平滑肌收縮，刺激腎上腺皮質球狀帶分泌醛固酮，通過交感神經末梢突觸前膜的正反饋，使去甲腎上腺素分泌增加，這些作用均可使血壓增高，并參與高血壓病的發病與維持，升高血清CTGF水平。螺內酯為醛固酮受體拮抗藥，是一種低效利尿藥，《高血壓防治指南》并未將其列入一線降壓藥。其實，即使是小劑量螺內酯，對高血壓也有著積極的防治作用。它能抑制高血壓患者的醛固酮分泌，從而降低人體的血清CTGF水平。

除此之外，螺內酯還可以通過減少人體內醛固酮的分泌對心肌纖維有抗膠原、抗纖維化的作用，防止心肌肥厚等高血壓并發癥。如果高血壓患者醛固酮處于高分泌狀態，血清GTCF上升，對這些患者應用螺內酯，有持久而安全的降壓效果。

本試驗僅使用小劑量螺內酯聯合依那普利，在原有血壓明顯下降的基礎上可以進一步提高治療的有效率，且沒有增加不良反應，分析原因可能是在針對高血壓發病機制中，解決了鈉潴留的病因，使得血壓和血清CTGF持續下降。小劑量螺內酯聯用依那普利在肝腎功能正常的患者中很少會引起高鉀血癥，其他的不良反應主要是乳房增大，停藥后可緩解。另有研究[4]顯示，螺內酯能夠增加抗氧化酶的活力，加強抗脂質過氧化的作用，從而保護患者血管內皮細胞，使內皮細胞釋放更多的舒血管物質一氧化氮（NO），從而達到降低血清GTGF的效果和降低血壓的作用。近年研究發現，依那普利作為血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），可以抑制血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉換為AngⅡ，從而抑制了RAAS的激活。依那普利具有擴血管，減少心臟前、后負荷，改善心臟收縮的順應性，減少血清CTGF的含量，抑制心肌及血管壁成纖維細胞增殖的作用。

有研究[5]發現，小劑量螺內酯不僅對降低醛固酮、血清GTCF和降壓有積極作用，還對心血管系統有保護作用，長期應用可降低脈壓及改善動脈的硬化程度。而且小劑量螺內酯價格低廉，安全性、耐受性好，對頑固性高血壓都可適用。本試驗結果提示，小劑量螺內酯可減少心?、裥湍z原含量，對高血壓進展期心肌纖維化、心室重構具有保護作用，同時對血流動力學和血K+無明顯影響。

螺內酯作為常用的利尿藥，小劑量使用時不僅具有利尿的作用，而且還可全面拮抗醛固酮，同時還能夠有效調節交感神經張力，以及緩解胰島素抵抗。目前在其他地區的研究顯示[5]，頑固性高血壓患者中原發性醛固酮增高癥的患病率達17%～23%，本研究所選病例因目前檢查手段有限，可能有原發性醛固酮增高癥的患者。因此，進一步深入探討螺內酯抗心肌纖維化的分子機制，對炎性反應和內皮功能產生的影響，以及大規模臨床試驗對其是否在長期治療中仍能保持較高的療效具有重要的價值。

綜上所述，小劑量螺內酯在不干擾體內脂質、糖等代謝的情況下能有效改善高血壓患者血壓，同時能明顯降低體內血清的CTGF水平。

[1]羅偉陵，譚海彥.螺內酯對高血壓患者NO和CAT的影響及其治療效果[J].湖南師范大學學報，2005，2（2）：16.

[2]陳灝珠主編.內科學[M].第4版.北京：人民衛生出版社，1998：226.

[3]李東賢，邢愛君，吳壽嶺，等.氫氯噻嗪與螺內酯長期聯用對高血壓患者左室重量指數的影響[J].中國藥房，2008，19（17）：1 336.

[4]郭冀珍.高血壓治療的新進展[J].中華內科雜志，1997，36（9）：638.

[5]陳運和，陳寧南，傅 強.螺內酯對單純收縮期高血壓脈壓及頸動脈內膜中層厚度的影響[J].實用臨床醫學，2006，7（12）：61.

Effect of Small-dose of Spironolactone on Serum CTGF in High Blood Pressure Patients

CAO Cui-ying（Dept.of Pharmacy，Shanxi Shuozhou Shuocheng Municipal People’s Hospital，Shuozhou 036002，China）
ZHAO Xiang-mei（Dept.of Vasculocardiology，Shanxi Shuozhou Shuocheng Municipal People’s Hospital，Shuozhou 036002，China）

OBJECTIVE：To observe the effect of small-dose spironolactone on the serum CTGF in high blood pressure patients，and to investigate the therapeutic efficacy of spironolactone in the treatment of high blood pressure.METHODS：From Jan.2009－Aug.2010 60 high blood pressure patients were randomly divided into treatment group（30 cases）and control group（30 cases）using double blind method.Treatment group was given oral does of spironolactone 10 mg tid.and the dose of drugs increased or decreased according to disease condition.Control group was given oral dose of dihydrochlorothiazide 12.5 mg bid.Treatment course lasted for 8 weeks in both groups.The blood pressure，blood glucose，TC，SG and SI were determined before and after treatment.RESULTS：The total effective rate of treatment group was 37%at 4th week and 74%at 8th week.There was significant difference between 4th week and 8th week（P＜0.05）.There was significant difference in SG and TC between 2 groups，and systolic pressure and diastolic pressure decreases significantly（P＜0.05）.The level of serum CTGF decreased significantly（P＜0.05）.After 6 weeks treatment，the increased of SG，LDL and TG were found in 5 cases，then they stopped taking medicine.CONCLUSION：Small-dose spironolactone can improve the blood pressure of high blood pressure patients while decrease serum CTGF significantly under the circumstance of no interference to the lipid and sugar metabolism.

High blood pressure；Spironolactone；Connective tissue growth factor；Therapeutic efficacy

R544.1

A

1001-0408（2011）20-1889-03

＊副主任藥師，本科。研究方向：臨床藥學、藥事管理。電話：0349-8815159。E-mail：bingyuccy@163.com

2011-01-05

2011-03-24）