關于在中藥注射劑質量標準中增訂滲透壓限度規定的幾點思考

胡 青， 毛 丹， 簡龍海， 毛秀紅， 王 柯， 季 申

(上海市食品藥品檢驗所，上海201203)

注射劑的滲透壓是考察注射劑安全性的重要參數。注射劑在臨床使用中，均需調節滲透壓在人體可耐受范圍內，否則將引起機體血紅細胞變形甚至破裂溶血，或者對局部組織細胞產生刺激作用而引起疼痛［1］。《中國藥典》2010年版一部附錄IU注射劑項［2］下明確規定了靜脈輸液應盡可能與血液等滲，而且規定了【滲透壓摩爾濃度】檢查方法。但目前中藥注射劑的各級標準中均無滲透壓限度的要求。中藥注射劑中滲透壓摩爾濃度測定方法的建立及合理限度的制訂，不僅可以為檢驗工作提供可靠的法定依據，也將大大提高中藥注射劑質量可控性和臨床使用的安全性，對于保障人民群眾安全用藥具有重大意義。

中藥注射劑中成分復雜，難以通過計算直接獲知滲透壓值，但根據vant’hoff定律，可以應用冰點滲透壓儀測定滲透濃度，進而換算為滲透壓值［3］。部分文獻報道［3-7］，可采用溶血法或冰點滲透壓儀測定中藥注射劑的滲透壓值。而從藥品檢驗的角度考慮，本研究對部分中藥注射劑滲透壓摩爾濃度測定法及限度根據《中國藥典》2005年版二部［8］附錄IX G方法進行了試驗，并對試驗結果進行了分析總結。根據試驗結果，建議可采用冰點滲透壓計測定中藥注射劑的滲透壓，已被國家藥典會采納，收錄入《中國藥典》2010年版一部附錄。由于測定結果中數據高低差異范圍較大，各品種臨床使用方法不一，建議應根據臨床使用方案，將注射劑進行分類，分別制訂限度。

1 樣品收集及測定結果情況

我所共收集測定了6個品種的溶液型注射劑共105批和3個品種的凍干粉型注射劑共10批，合計9個品種115批樣品。

1．1 溶液型注射劑 6個品種，109批，結果詳見表1。

1．2 凍干粉型注射劑 3個品種，10批，結果詳見表2。

2 測定方法

參照2005年版二部附錄IX G滲透壓摩爾濃度測定法，采用OSMOMAT 030-D型冰點滲透壓儀，25℃下測定。溶液型注射劑直接測定，凍干粉型注射劑根據臨床用法采用相應溶劑溶解后再行測定。

3 結果分析

3．1 2005年版二部附錄IX G滲透壓摩爾濃度測定法中采用的為冰點滲透壓儀，該方法操作簡單，所得結果接近理論計算值，采用該法對中藥注射劑進行滲透壓測定，有一定的可行性，可采用冰點滲透壓儀測定中藥注射劑滲透壓。

表1 溶液型注射劑滲透壓測定結果Tab．1 Results of osmolality of liquid injections

表2 凍干粉型注射劑滲透壓測定結果Tab．2 Results of osmolality of freezed powder injections

3．2 由于大部分生產企業在生產過程中未對滲透壓項目進行控制，故造成了不同品種之間，甚至同品種、不同廠家、不同批號之間滲透壓有所差異。本研究測定的溶液型注射劑中:(1)直接進行靜脈滴注的品種，滲透壓值范圍為286～338 mOsmol/kg，均在等滲值290 mOsmol/kg附近，情況較好;(2)進行肌內注射或用大量等滲劑稀釋后進行靜脈滴注的品種，滲透壓的數據分布范圍很大，為28～1 643 mOsmol/kg之間(例如:黃芪注射液)，如果直接進行肌內注射，則可能會引起刺激，如果經大量等滲劑稀釋后再靜脈滴注，則可以大大改善滲透壓使之接近等滲;(3)凍干粉型注射劑，在根據臨床用法采用對應的溶劑溶解后，滲透壓值均為人體可耐受范圍。

4 討論

4．1 對限度的思考:根據文獻［9］，對于靜脈注射劑，人體可承受相當于0．45% ～2．7%的氯化鈉溶液的滲透壓;肌內注射液的低滲耐受性較強，但不得高于等滲3倍以上，根據《中國藥典》2005年二部［8］附錄Ⅸ G，0．45% ～2．7%的氯化鈉溶液的滲透壓應在140～830 mOsmol/kg之間。

4．2 根據調研，目前國內外絕大多數粉針型和溶液型化學藥注射劑的質量標準中均無滲透壓檢查項，英國藥典［10］、美國藥典［11］中有個別溶液型化學藥注射劑品種質量標準中對滲透壓限度作了規定(見表3)，以供臨床醫生參考。而中藥注射劑的現行質量標準中均無滲透壓檢查項。

4．3 建議不論溶液型注射劑或凍干粉型注射劑，均應根據臨床使用方法進行分類，分為靜脈滴注型、靜脈注射型、肌內注射型等類別，每一類別分別制訂限度，具體如下。

靜脈滴注型:臨床使用時以大容量直接滴入靜脈，故對滲透壓限度應嚴格控制。本實驗測定的數據分布在286～338 mOsmol/kg之間，根據人體所能耐受的滲透壓值及進口化學藥物注射液的滲透壓限度，建議應將限度嚴格控制在等滲值附近，暫訂為260 ～330 mOsmol/kg。

表3 進口化學藥物注射劑滲透壓限度規定Tab．3 Lim its of osmolality of import chem ical drug injections

靜脈注射型:臨床使用時常以0．9%氯化鈉溶液或其他適宜溶劑稀釋至一定濃度注射入靜脈或直接注射入靜脈，容量一般為若干毫升，故限度可較靜脈滴注型注射液適當放寬，但因其亦直接注入靜脈，故仍需控制在人體可承受的范圍內。建議以臨床使用方法配制成待測溶液后進行測定，限度暫訂為260 ～500 mOsmol/kg。

肌內注射型:臨床使用時直接注入肌肉組織，但因注射容量一般較小，故限度可以適當放寬，但仍需控制在人體可承受的范圍內。本實驗測定的數據顯示該類型注射劑滲透壓情況混亂，急需整治。根據人體可承受的滲透壓范圍，暫將限度暫訂為140～830 mOsmol/kg。

其他類型(脊內注射、皮下注射等):建議除另有規定外，均應按照臨床使用方法采用對應溶劑配制待測溶液，限度從嚴控制在等滲值附近，暫訂為260 ～330 mOsmol/kg。

綜上，《中國藥典》2010年版一部已提供了中藥注射劑滲透壓摩爾濃度測定法，并規定中藥注射劑滲透壓應符合規定，但由于缺乏對品種項下具體的限度規定，造成對測定結果難以判定，建議中藥注射劑質量標準中早日增訂滲透壓的限度規定［12］，有效保障用藥的安全。

［1］顧立素，張斗勝，胡昌勤．探討靜脈輸液滲透壓質量控制中存在的問題［J］．中國藥品標準，2007，8(1):19．

［2］國家藥典委員會．中華人民共和國藥典:2010年版一部［S］．北京:中國醫藥科技出版社，2010:附錄70．

［3］馮 怡，鄧遠輝，陳燕芬，等．應用冰點滲透壓計測定中藥注射劑及滴眼劑的滲透壓［J］．廣州醫藥，2003，23(1):15．

［4］賈紅慧，鄧繼紅．用溶血法測定中藥注射劑滲透壓的探討［J］．中成藥研究，1988(3):8．

［5］賈紅慧，鄧繼紅．9種中藥靜脈注射劑滲透壓值的測定［J］．中成藥，1990，12(12):5．

［6］朱社敏，匡 榮，王 丹，等．參麥注射液滲透壓和溶血率現狀的調查［J］．藥物評價研究，2010，33(1):5．

［7］曹鳳習，張 文．常見靜脈注射液滲透壓考察［J］．藥物鑒定，2008，17(10):36．

［8］國家藥典委員會．中華人民共和國藥典:2005年版二部［S］．北京:化學工業出版社，2005:附錄65．

［9］黃泰康．中成藥學［M］．2版．北京:中國科學技術出版社，1994:416-431．

［10］British Phanmacopoeia Commission．British Pharmacopoeia［S］．England:the stationary office，2010:Appendix VN．

［11］The United States Phamacopieial Convention．USP 33［S］．USA:The United States Pharmacopeial Convention，2009:Appendix 785．

［12］王 波，李 斌，孫吉令．六種靜脈輸液品種滲透壓摩爾濃度考察結果分析［J］．中國藥品標準，2010，11(5):351．