細胞粘附分子的功能和臨床意義

奇云

摘要：細胞粘附分子是參與細胞與細胞之間及細胞與細胞外基質之間相互作用的一類膜表面糖蛋白分子。粘附分子以受體—配體結合的形式發揮作用，使細胞與細胞間、細胞與基質間或細胞—基質—細胞間發生粘附，參與細胞的識別、信號轉導、活化增殖與分化，以及細胞的伸展與轉移，是免疫應答、腫瘤轉移等一系列重要生理和病理過程的分子基礎。本文概述了細胞粘附分子的基本概念，探討了細胞粘附分子的臨床意義。

關鍵詞：細胞粘附分子；功能；特點；臨床

1 細胞粘附分子的分類和功能[1]

1.1 細胞粘附分子的分類

同一類型的細胞通過識別而粘附（Adhesion），不易分開，這種現象早在1907就被Wilson注意到。20世紀的60、70年代，人們致力于發展研究粘附現象的方法和明確有特異性和選擇性的分子存在。直到20世紀70年代末，人們才借助免疫識別的方法，初步確定細胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）的存在。

細胞粘附分子是參與細胞與細胞之間及細胞與細胞外基質之間相互作用的一類膜表面糖蛋白分子。以受體—配體結合的形式發揮作用，使細胞與細胞間、細胞與基質間或細胞—基質—細胞間發生粘附，參與細胞的識別、信號轉導、活化增殖與分化，以及細胞的伸展與轉移，是免疫應答、腫瘤轉移等一系列重要生理和病理過程的分子基礎。可大致分為五類：鈣粘素（cadherin）、選擇素（selectin）、免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily，Ig-SF）、整合素（integrin）及透明質酸粘素（hyaladherin）。

1.2 細胞粘附分子的功能

細胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子結構由胞外區、跨膜區和胞質區三部分組成：胞外區為肽鏈的N端部分，帶有糖鏈，負責與配體的識別；跨膜區多為一次跨膜；胞質區為肽鏈的C端部分，一般較小，或與質膜下的骨架成分直接相連，或與胞內的化學信號分子相連，以活化信號轉導途徑。

多數細胞粘附分子的作用依賴于二價陽離子，如Ca2＋，Mg2＋。細胞粘附分子的作用機制有三種模式：兩相鄰細胞表面的同種CAM分子間的相互識別與結合（親同性粘附）；兩相鄰細胞表面的不同種細胞粘附分子分子間的相互識別與結合（親異性粘附）；兩相鄰細胞表面的相同細胞粘附分子分子借細胞外的連接分子相互識別與結合。

鈣粘素屬親同性細胞粘附分子，其作用依賴于Ca2＋。至今已鑒定出30種以上鈣粘素，分布于不同的組織。鈣粘素的作用主要是介導細胞連接、參與細胞分化、抑制細胞遷移。

選擇素屬親異性細胞粘附分子，其作用依賴于Ca2＋。主要參與白細胞與脈管內皮細胞之間的識別與粘合。已知選擇素有三種：L選擇素、E選擇素及P選擇素。

免疫球蛋白超家族包括分子結構中含有免疫球蛋白（Ig）樣結構域的所有分子，一般不依賴于Ca2＋。

整合素大多為親異性細胞粘附分子，其作用依賴于Ca2＋。介導細胞與細胞間的相互作用及細胞與細胞外基質間的相互作用。幾乎所有動植物細胞均表達整合素。整合素是由α （120-185kD）和β（90-110kD）兩個亞單位形成的異二聚體。迄今至少已發現16種α亞單位和9種β亞單位。它們按不同的組合構成20余種整合素。

透明質酸粘素包括可結合透明質酸糖鏈的一類分子，具有相似的氨基酸序列和空間構象。CD44族是其中的一個重要成員，分子量范圍為85 KD-250KD，介導細胞與細胞間及細胞與細胞外基質間的相互作用，同樣是由胞外，跨膜及胞質三個部分構成的糖蛋白，糖鏈為硫酸軟骨素及硫酸乙酰肝素。CD44肽鏈的N端可結合透明質酸，故CD44也被視為透明質酸的受體。CD44的功能包括：與透明質酸、纖粘連蛋白及膠原結合，介導細胞與細胞外基質之間的粘附；參與細胞對透明質酸的攝取及降解；參與淋巴細胞歸巢；參與T細胞的活化；促進細胞遷移。CD44在很多種腫瘤細胞的表達比相應正常組織為高，并與腫瘤細胞的成瘤性、侵襲性及淋巴結轉移性有關。

細胞粘附分子的生理學和病理學功能具有多樣性和互相重疊性，概括起來有以下幾方面：參與胚胎發育和分化；維持正常組織結構；參與調節免疫應答；參與調節炎癥反應；參與凝血和血栓形成，創傷愈合；參與腫瘤擴散和轉移。

2 細胞粘附分子的臨床意義[1-3]

2.1細胞粘附分子與心腦血管疾病[2]

心腦血管疾病已成為嚴重威脅人類健康的主要疾病，其發病率、死亡率呈逐漸增長趨勢。基礎和臨床研究均表明炎癥參與了動脈粥樣硬化和缺血性心腦血管疾病的發生發展 ,血管內皮細胞與白細胞間相互作用是這一炎癥過程的始動因素，而大量細胞粘附分子介導著這一過程 , 主要包括選擇素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族三大家族 。不同種類的細胞粘附分子可以相互結合；在發揮作用時，細胞粘附分子之間可以互相協調、共同起作用。因此監測血中細胞粘附分子水平有助于心腦血管疾病高危人群的篩查, 而針對細胞粘附過程的各個階段進行干預可以抑制細胞粘附反應 , 從而延緩病情發展、避免并發癥的發生。

2.1.1 細胞粘附分子與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化損傷的發展需要單核細胞、內皮細胞、血管平滑肌細胞及細胞粘附分子之間的相互作用。而最先表達在內皮細胞上的粘細胞附分子被認為是VCAM-1 。VCAM-1 在正常情況下不表達，但在促動脈硬化因素情況下能被急劇地誘導，故認為VCAM-1 在動脈粥樣硬化起始階段起關鍵作用。而且，在糖尿病病人血漿中檢測可溶性 VCAM-1 (sV-CAM-1) 水平長期升高，推定 sVCAM-1 在進一步的動脈粥樣斑塊形成中也起重要作用。

2.1.2 細胞粘附分子與高血壓病

中性粒細胞和單核細胞粘附至血管內皮細胞，繼之激活白細胞釋放血管活性物質，產生氧自由基，損害血管內皮，促使血栓形成，引起血管痙攣，可能是高血壓導致器官損害的共同機制。細胞間以及細胞與外基質粘附正是通過細胞粘附分子介導。之前研究比較多的是 ICAM-1 ，發現原發性高血壓病人血漿中的 sICAM-1 水平明顯高于對照組的水平。最近研究表明 ICAM-1 導致高血壓與其介導的胰島素抵抗有關。隨著高血壓發病機制的闡明，抑制 ICAM-l 的表達途徑或許可預防或治療高血壓病。但有的研究人員卻得出不同實驗結果。

2.1.3 細胞粘附分子與腦卒中

白細胞穿越血腦屏障進入腦實質是腦內炎癥反應發生的關鍵步驟，而細胞粘附分子能協助白細胞粘附并跨越內皮細胞遷移。有實驗證明，急性腦卒中與 ICAM-1、CAM-1 和 E-選擇蛋白的血漿水平升高有關，而不依賴于年齡、性別和其他的腦卒中危險因素；L選擇素的血漿水平下降也與急性腦卒中有關。VCAM-1 在腦卒中的作用還不十分確定，有的在急性腦卒中觀察到 VCAM-1 水平的增高。

凝血過程中血小板聚集的分子基礎是血小板表面的細胞粘附分子。在動脈和靜脈中血小板聚集的機理有所差別，所涉及到的細胞粘附分子也不盡相同。動脈中血栓的形成過程包括最初血小板與血管壁損傷部位的接觸、粘附及隨后的活化、伸展和聚集。

2.1.4 細胞粘附分子與缺血再灌注損傷

腦缺血再灌注時，氧自由基和其他信使激活炎性細胞因子和致炎癥酶原引起趨化因子釋放，細胞粘附分子上調。與腦缺血再灌注損傷有關的代表性細胞粘附分子為 ICAM-1，在體外試驗中發現相對于正常組缺氧-再給氧能導致內皮細胞的 ICAM-1、中性粒細胞的CD11 b/CD18 水平升高，而缺氧-再給氧導致的損傷可通過阻止 ICAM-1、CD11 b/CD18 的表達而被避免。阻止選擇素家族的成員的表達也得到了相同的結果。

粘附分子與心腦血管疾病的相關性已經得到了初步證實，因此，粘附分子水平的測定可能對心腦血管疾病的預防監測及指導臨床治療具有潛在的價值。然而，目前的大量實驗多在動物模型上進行，真正的臨床應用尚待開拓。

2.2 細胞粘附分子與腫瘤[3]

細胞粘附分子與腫瘤的的關系主要包括對腫瘤浸潤和轉移的影響，對殺傷細胞殺傷腫瘤的影響，以及輔助腫瘤的診斷。

2.2.1 粘附分子與腫瘤的浸潤與轉移

惡性腫瘤一個重要生物學特征是其對鄰近正常組織的浸潤及遠處轉移。目前已知腫瘤的浸潤與轉移與其細胞粘附分子表達的改變有關。一方面腫瘤細胞某些細胞粘附分子表達的減少可以使細胞間的附著減弱，腫瘤細胞脫離與周圍細胞的附著，這是腫瘤浸潤及轉移的第一步；另一方面，腫瘤細胞表達的某些細胞粘附分子使已入血的腫瘤細胞得以粘附血管內皮細胞，造成血行轉移。

2.2.1.1 E-Cadherin與腫瘤浸潤的關系包括大腸癌、乳腺癌等在內的多種腫瘤細胞E-Cadherin分子表達明顯減少或缺失，E-Cadherin分子表達水平降低與腫瘤細胞惡性程度顯著相關。E-Cadherin分子在惡性程度低的乳腺癌細胞的表達水平明顯高于惡性程度高的腫瘤細胞，而且其表達水平與腺小管形成成正比。體外實驗更明確地證實了E-Cadherin分子與腫瘤浸潤能力的關系。

2.2.1.2 integrin家族與腫瘤浸潤和轉移的關系integrin家族細胞粘附分子在腫瘤細胞的表達水平也明顯改變，既可表達數量減少或缺失，也可以表達升高，分布在極性亦可能不同于正常細胞。integrin分子在腫瘤細胞表達變化的不一致性可能與integrin分子的不同作用有關。同一種細胞粘附分子可以在轉移和附著兩個不同的過程中發揮作用，因此integrin分子表達的增加或減少都可能與腫瘤細胞的浸潤、轉移有關。

2.2.1.3 CD44與腫瘤轉移的關系CD44參與細胞間的粘附，促進成纖維細胞和淋巴細胞與ECM如透明質酸、硫酸軟骨素、纖維素、糖原以及層黏蛋白、纖連蛋白和膠原蛋白等的粘附；參與淋巴細胞的活化；作為歸巢受體（homing receptor）介導淋巴細胞在血液和淋巴液間的運行，即淋巴細胞歸巢或再循環；與細胞骨架蛋白結合，參與細胞的運動及細胞內外的信號傳導，并且通過胞質尾部外顯子的變異拼接，使其具有不同的轉導功能；結合并中和透明質酸，更新間質組織成分；可以調節藥物的吸收以及細胞對藥物的敏感性。

2.2.2 細胞粘附分子與腫瘤的診斷

不同細胞粘附分子在不同的組織、細胞有其特定的分布方式，雖然在腫瘤組織細胞粘附分子的表達不同于正常組織，但仍在一定程度上保留了這種特定的分布方式，從而可以作為腫瘤分型診斷的參考依據。由于分化程度低的惡性腫瘤細胞在組織學上難以區分其組織來源，因此對其細胞粘附分子表達的檢測可以作為腫瘤診斷的一個有效的輔助手段。

正常的肝細胞表達VLA-α1和VLA-β1，而膽管上皮細胞表達VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6和VLA-β4。肝癌包括肝細胞癌和膽管癌兩種組織類型，分化良好的肝細胞癌和膽管癌表達細胞粘附分子與其來源組織基本相似，但低分化的肝細胞癌可以表達VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6。低分化的膽管癌細胞表達細胞粘附分子的種類雖然與正常膽管相同，但表達數量明顯減少。由于肝細胞癌不表達VLA-β4，而膽管癌細胞不表達VLA-α1，因此上述兩種細胞粘附分子可以作為區分兩型肝癌的標志。

參考文獻

[1]左伋,黎立瑾.醫學細胞生物學[M].上海，復旦大學出版社，2002年7月第2版，第45-86頁

[2]張健.細胞粘附分子與心腦血管疾病研究進展[J].長江大學學報 (自然科學版)，2008，5（3）：89-92

[3]田文，張國華，谷志遠，等.cd44異常表達與結腸直腸癌形成和轉移的關系［J］.中華醫學雜志，1997，7（8）：631.