北京地區(qū)市售頭孢克洛膠囊質(zhì)量評價

北京市藥品檢驗所（100035）劉海濤 張寒 王俊秋 余立

頭孢克洛，化學(xué)名為（6R，7R）-7[（R）-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-3-氯-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸-水合物。1976年由美國禮來公司研制成功，1979年獲FDA批準，1982年在美、日等國上市，1985年取代頭孢氨芐成為當(dāng)年世界最暢銷的抗生素。1994年2月，頭孢克洛在我國首次開發(fā)成功，《中國藥典》從2000年版開始收載該品種。

附表1 樣品概況

本品為半合成的第二代頭孢菌素，抗菌譜及抗菌活性與頭孢唑啉相似。對肺炎球菌、化膿性鏈球菌、葡萄球菌、奇異變形桿菌、大腸桿菌和肺炎桿菌、流感嗜血桿菌、淋病雙球菌及厭氧菌等有良好抗菌活性。對產(chǎn)酶金葡菌、A型溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌和表皮葡萄球菌的活性與頭孢羥氨芐相似。對奇異變形桿菌的活性也較強。臨床主要用于呼吸道感染，如氣管炎、肺炎、咽炎、扁桃體炎；尿路感染，如腎盂腎炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎；皮膚軟組織感染等。

該品種在北京地區(qū)也有多家企業(yè)產(chǎn)品在售。為讓消費者及臨床醫(yī)師對北京市在售本品的質(zhì)量有所了解，為選擇企業(yè)產(chǎn)品提供參考，本研究對取樣自本市各醫(yī)療機構(gòu)及經(jīng)營企業(yè)的頭孢克洛膠囊進行了質(zhì)量考察。本次考察樣品涉及的生產(chǎn)企業(yè)有11家，共12個批準文號。規(guī)格為0.25g/粒，0.5g/粒。抽取樣品涉及的生產(chǎn)企業(yè)占全國總量的28.2%，批準文號占全國總量的28.6%。分別按現(xiàn)行法定標準及非標文獻方法進行了考察，總結(jié)如下:

1 儀器、試藥與樣品

1.1 儀器 Waters 2695高效液相色譜儀（包括UV檢測器2487，Empower工作站）BP211D電子天平（德國Sartorius公司）

1.2 試藥 頭孢克洛對照品（購自中國食品藥品檢定研究院，批號：130481-200503，純度：93.2%）；頭孢克洛δ-3異構(gòu)體對照品（購自中國食品藥品檢定研究院，批號：130494-200402，純度：100%）；乙腈、甲醇均為色譜純，β萘酚：來自國藥集團化學(xué)試劑有限公司（分析純，批號30125895，含量：99.5%）。

1.3 樣品 受試樣品情況見附表1。

2 方法與結(jié)果

2.1 采用現(xiàn)行法定標準的檢驗情況 頭孢克洛膠囊各國藥典均有收載，檢驗標準的比較詳見附表2。

在45批樣品中，A廠家生產(chǎn)的一批樣品和F廠家一批樣品的檢驗標準為《中國藥典》2005年版二部，其他產(chǎn)品均為《中國藥典》2005年版增補本。檢驗項目為：性狀、鑒別、水分、溶出度、有關(guān)物質(zhì)、裝量差異和含量測定。經(jīng)檢驗，所有批次的樣品均符合現(xiàn)行法定質(zhì)量標準。所有批次的鑒別(液相色譜)及一般檢查項目(裝量差異)均符合規(guī)定。具體結(jié)果詳見附表3。

2.2 采用非標方法的檢驗情況 各國藥典收載的頭孢克洛膠囊的質(zhì)量標準中有關(guān)物質(zhì)檢查項均未對β萘酚進行控制。β萘酚是頭孢克洛原料生產(chǎn)過程中的中間體，對眼睛、皮膚、粘膜有強烈刺激作用，還可引起溶血性貧血。考察β萘酚在成品中的含量，可對原料工藝控制水平有所了解。

本研究建立了高效液相色譜法用于β萘酚的檢測研究，該方法能夠使β萘酚峰與主成分峰達到良好的分離效果，且靈敏度高，能夠有效地檢測頭孢克洛膠囊中的β萘酚。測定方法及結(jié)果如下：

2.2.1 色譜條件 ①高效液相色譜儀：Waters 2695（070110），UV檢測器（2487）；②色譜柱：XBridge C18 5μm，4.6×250mm；③流動相∶甲醇∶水（60∶40）；④檢測波長：225nm。

2.2.2 測定法 精密稱取本品適量，加流動相溶解并制成每1ml中約含頭孢克洛20mg的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取β萘酚適量，加流動相溶解并稀釋制成每1ml中約含0.2μg的溶液，作為對照溶液。精密量取對照溶液20μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的20%～25%，立即精密量取供試品溶液與對照溶液各20μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法計算。

2.2.3 測定結(jié)果 結(jié)果顯示：45批樣品中有兩批樣品含有β萘酚。分別為B廠家的一批產(chǎn)品和K廠家的一批產(chǎn)品，但含量極微，分別為1.04×10-7% 和2.40×10-7%，其對藥品質(zhì)量的影響可忽略不計。

附表2 頭孢克洛膠囊標準對比

附表3 不同生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品的考察結(jié)果

3 討論

3.1 目前北京地區(qū)市售的抗生素制劑頭孢克洛膠囊，經(jīng)考察均符合現(xiàn)行法定標準規(guī)定，且各企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量差異較小，主要表現(xiàn)在以下兩個方面：①有關(guān)物質(zhì)含量差異：45個批次的產(chǎn)品中，其中32個批次的產(chǎn)品單個最大雜質(zhì)為0.1%，12個批次的產(chǎn)品單個最大雜質(zhì)為0.2%，有1個廠家的單個最大雜質(zhì)為0.3%，為A廠家的一批產(chǎn)品，而這批產(chǎn)品的含量測定結(jié)果也是所有產(chǎn)品中最低的。②溶出度差異：大部分廠家溶出度很高，只有D廠家的一批產(chǎn)品溶出度平均值低于90%，且試驗所取的6片樣品中有1片低于限度的80%。

3.2 我國現(xiàn)行法定檢驗標準中未控制β萘酚的含量，β萘酚口服允許接觸量為2mg，從結(jié)果可以看到，遠低于此值，各廠家對β萘酚的量的控制是非常有效的。

3.3 從檢驗結(jié)果來看，北京地區(qū)市售頭孢克洛膠囊均符合規(guī)定，質(zhì)量狀況良好。