血管緊張素轉換酶抑制劑福辛普利的研究

北京胸科醫院（101149）穆曉攀 王乃栩 和永愛 杜曉明

血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）作為一類新型治療高血壓和充血性心衰的藥物已用于臨床20余年。大多數ACEI是前體藥物，生物利用度較低，一般為25%～60%，個別接近80%[1]。福辛普利是其活性部分福辛普利拉的酯類藥物前體，為含磷酸基新的ACEI，其藥理特點為可以從肝、腎雙途徑清除，而且在腎功能衰竭時，肝臟清除可以代償性增加。在有嚴重肝臟疾病時，這種代償性消除作用仍然存在[2]。福辛普利終末半衰期長，適用于原發性高血壓、心力衰竭、I型糖尿病合并高血壓及腎臟疾病患者，受到臨床重視。

1 藥效動力學特征

1.1 福辛普利的生物化學反應 腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）是生理的血壓調節機制，在血壓的調控上起著重要的作用。血管緊張素原在腎素的作用下形成血管緊張素I（AngI）；AngI又在血管緊張素轉化酶的作用下形成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）；AngⅡ促使醛固酮分泌增加而致水鈉潴留，使鈣離子內流增加，引起血管收縮，還能促使腎上腺素能神經末梢分泌去甲腎上腺素而使心跳加快。ACE也能促使緩激肽分解失活而使血管收縮。以上諸種因素均使血壓上升。ACEI具有以下作用：抑制循環中的腎素-血管緊張素系統（RAS），減少腎上腺素能神經末梢釋放去甲腎上腺素，減少內皮系統形成內皮素，抑制緩激肽分解失活而使血管擴張并促進具有血管擴張作用的前列腺素的生成，減少醛固酮的分泌而使水鈉潴留下降并增加腎血流量。因此，ACEI具有醛固酮拮抗劑、β-受體阻滯劑、利尿劑、鈣離子拮抗劑及血管擴張劑所不能完全代替的降壓作用[1]。

福辛普利與其他ACEI一樣，主要通過腎素-血管緊張素-醛固酮系統而發揮血液動力學作用。其作用機制是抑制ACE，即催化AngI向有活性作用的AngⅡ轉換的酶。血管緊張素可以通過直接作用于血管和腎臟而升高血壓，而且還可以通過刺激交感神經系統和醛固酮分泌而間接發揮作用。福辛普利在體內迅速地與ACE的活性部位結合，從而抑制該酶的活性。

福辛普利的活性部位包括一個鋅離子，該離子在AngI向AngⅡ轉化過程中發揮著重要作用，因此，一種有效的ACEI在結構上需要有一個與鋅結合的基團。根據與鋅結合基團的化學結構的不同，ACEI可以分為三大類：巰基類（如卡托普利）；羧基類（如依那普利）和磷酸基類（如福辛普利）。根據藥物排泄途徑不同，ACEI又可分為兩類：經腎臟清除（如卡托普利）；經尿及膽汁排泄（如福辛普利）[3]。鋅離子結合部位的數目決定了抑制作用的強度。如果根據不同ACEI的藥效強弱而調整劑量，那么這些藥物都能相應地抑制體內AngⅡ的產生。

1.2 對ACE活性的影響 不同的ACEI對于不同組織ACE的抑制作用是不同的。在自發性高血壓大鼠的體外實驗中，根據不同藥物的作用強度而調整劑量并一次口服，以比較一些不同的ACEI（卡托普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、福辛普利）在主動脈、大腦、心臟、肺臟和腎臟組織分布中可能的差異，結果顯示，所有這些藥物對ACE活性的作用相似，而福辛普利對心臟和大腦組織中的抑制作用最為持久。

1.3 對心臟血液動力學的影響 高血壓病患者左心室肥大是發生心血管并發癥的獨立危險因素。在一個為期一年的研究中，24例輕中度高血壓患者，服用20mg·d-1福辛普利，可顯著降低左心室容量指數，而且具有通過增加射血分數，維持和輕度改善心室的功能[4]。在一項包括12例輕中度高血壓患者的研究中，福辛普利能夠顯著增加最高充盈率和最高射血率，從而改善左心室舒張功能和增強收縮功能。福辛普利可改善心衰的血液動力學，具有心肌保護作用，治療心衰可能獲得好的預后[5]。

1.4 對灌注的影響 高血壓可引起阻力血管組織結構和血液動力學的顯著變化,福辛普利可降低血管阻力和改善腎臟功能。高血壓患者經氯噻酮25mg·d-1治療至少一個月，再服用福辛普利10～40mg·d-1共3個月后，雖然平均動脈壓下降,但是腦和腎血流無明顯變化[6]。原發性高血壓患者服用福辛普利10～40mg·d-13個月后，腎血流、腎小球濾過率和血漿容量能維持原狀或有改善，而腎血管阻力顯著下降，肝臟和骨骼肌的血流量也能保持不變。

2 藥代動力學特征

2.1 吸收、血漿濃度和分布過程 靜脈注射福辛普利拉30min，ACE活性可被抑制達95%以上，且持續近24h。口服福辛普利后，大約有36%的藥物被吸收，幾乎全部脫酯為具有活性的二價酸福辛普利拉，水解反應主要發生在胃腸道粘膜和肝臟，基本上不受肝功能損害或食物的影響。福辛普利拉大約在3h后達到最大血漿濃度（Cmax）。Cmax和血漿濃度-時間曲線下面積（AUC）的增加與福辛普利劑量成正比。給輕中度原發性高血壓患者服用10mg、40mg、80mg福辛普利4w后，平均AUC值與首次服藥后相比，僅有少量增加，這提示沒有藥物的蓄積。由于福辛普利絕大多數與血漿蛋白結合，因此，其分布容積也相對較小[7]。

2.2 福辛普利的清除過程 絕大多數ACEI是經腎排泄，故腎功能必然影響其療效，部分藥物如福辛普利、雷米普利、佐芬普利、苯那普利、司匹普利以及泉多普利則是“雙重”途徑，即由肝、腎消除，如其中一種消除途徑發生障礙，另一種消除途徑可代償性提高，一般而言，除腎功能嚴重障礙外，可不必調整劑量[1]。

在健康者體內，福辛普利拉的肝、腎清除之間保持平衡。在肝、腎功能正常者體內，福辛普利拉的清除半衰期為11.5～12h。腎功能損害者福辛普利拉腎臟清除率雖然降低，但總體清除率仍然能夠維持。在肝硬化導致肝功能損害的患者中，藥物的初始劑量可以與肝臟健康的高血壓病患者一樣[2]。

2.3 肝腎功能不全者的藥代動力學 在腎功能損害程度不同的各組患者中，福辛普利的藥代動力學基本相似，這與其他ACEI的藥代動力學形成鮮明對照。腎功能損害者服用ACEI（卡托普利、依那普利、賴諾普利、雷米普利、西拉普利、苯那普利），藥代動力學可發生變化。由于肌酐清除率下降，所有這些藥物的血漿濃度和AUC 增加或藥物的清除率下降。有些藥物如依那普利和賴諾普利，很少被代謝或由膽汁分泌，幾乎都由腎臟清除，在中、重度腎功能損害患者中，這些藥物的AUC值可增至腎功能正常者的5～6倍；相反，腎功能損害者福辛普利拉的AUC 僅增至1.6～1.9倍。這些結果表明，福辛普利不同于其他主要依靠腎臟清除的長效ACEI，在腎功能不全的患者中，它并不需要調整初始劑量。福辛普利不易發生蓄積的原因在于它有兩種清除途徑，以及肝膽系統的部分代償作用。當腎功能減退時，尿液中福辛普利清除的比例減少而糞便中的比例增加，因此，不管腎功能不全的程度如何，福辛普利的總體清除率總能保持恒定。如患者有肝功能障礙，口服福辛普利，腎臟清除就會增強[2][8]。

2.4 老年患者的藥代動力學 老年人占了高血壓病患者中的相當大部分。由于許多老年患者的腎功能都有減退，因此，在ACEI的治療過程中，往往需要嚴格的監護。在老年患者中，因為許多長效的ACEI的清除率降低，所以往往會引起這些藥物的蓄積。相反，在老年患者中，福辛普利AUC并無顯著的改變。給臨床上肝、腎功能正常的老年人（65～74歲）和年輕人（20～34歲）各12例口服單一劑量的福辛普利10mg后，未發現平均血漿濃度-時間曲線以及任何其他藥代動力學指標的顯著改變，因此，在老年人和青年人中，福辛普利的動力學是相似并可以預測的，且由于福辛普利的活性二價酸可通過肝、腎兩種途徑代償性清除[8][9]。

3 臨床應用

目前，福辛普利主要應用于輕中度高血壓及充血性心力衰竭等癥的治療。

3.1 原發性高血壓 ACEI已作為第一線抗高血壓藥物被廣泛應用于臨床，其降壓作用確切，一般可使SBP降低9～25mmHg，DBP降低7～8mmHg，通過對比觀察表明，各藥間的降壓效應并無顯著差異，僅見起效時間（0.3～2h）或最大效應時間（1～8h）有區別，一般活性型較前體型起效快，臨床常將速效型，以舌下含服治療急癥，而長期型藥物可每日給藥1次，因降低了峰濃度，并長時間保持穩態治療濃度，故不良反應顯著減少[1]。

短期研究顯示，服用10～20mg·d-1，對輕及中度高血壓患者可降低收縮壓及舒張壓。福辛普利與安慰劑比較，服用福辛普利5mg、10mg、20mg治療后8周，坐位舒張壓分別下降9.2%，9.5%，12.4%（P<0.001）。服用福辛普利10mg的患者，有71.3%對治療有良好效果。一個多中心研究試驗對312例老年高血壓患者比較福辛普利（10mg）和氯噻酮（25mg）的效果。在治療終點，兩組收縮壓分別下降了23.9±11.6mmHg和23.7±10.9mmHg，舒張壓分別下降7.1±3.1mm Hg和5.2±2.3 mmHg，降壓作用相似。此外，福辛普利和氯噻酮聯用的降壓效果有協調作用，或與氨氯地平或普萘洛樂聯用，均較單藥的效果明顯增強[6]。

3.2 心力衰竭 ACEI能使AngⅡ生成減少，擴張動脈和靜脈，降低心臟負荷，直接改善血流動力學，并抑制神經內分泌激素和AngⅡ介導的進行性左心室肥大和擴張，預防醛固酮分泌過多引起的水鈉潴留，降低心肌耗氧量，從而使心衰癥狀減輕，運動耐量增加，且預期壽命延長[1]。治療慢性心力衰竭的理想目標是糾正異常的血流動力學，提高心室功能，緩解臨床癥狀，并提高存活率和生活質量。ACEI通過阻斷組織中腎素-血管緊張素-醛固酮系統，使血管、心臟和腎臟免受AngⅡ和醛固酮的長期毀壞作用，包括生長、肥厚、增生、膠原沉積和組織重構。臨床試驗證實，ACEI是治療心力衰竭安全有效的藥物[8]。研究表明，福辛普利對于高血壓合并左心室肥厚患者大有裨益，因為它可以逆轉左心室肥厚，顯著降低左心室容量指數，通過增加射血分數維持和改善心臟功能[4]。

3.3 其他 ACEI除能有效治療慢性心力衰竭外，還能減少高危人群心血管事件的發生，顯著降低心血管死亡率、心肌梗死、中風及總死亡率。血管重構、心臟抑制、心力衰竭及糖尿病并發癥顯著減少[6]。

4 藥物相互作用

吲哚美辛能削弱ACEI的降壓作用，但阿司匹林與ACEI之間的相互作用研究結果不一，原因可能為阿司匹林與ACEI的許多相互作用研究是回顧性分析，各個試驗設計存在較多差異，如患者的基線資料不同，用藥劑量、療程、隨訪時間和試驗終點不完全一致等，從而導致了結論不一[8]。ACEI可與鈣拮抗劑、β受體阻滯劑、利尿劑、AT1阻滯劑合用，可獲得較滿意的療效。臨床上一般以ACEI+鈣拮抗劑、ACEI+利尿劑、ACEI+AT1阻滯劑，甚至ACEI+鈣拮抗劑+AT1阻滯劑、ACEI+利尿劑+AT1阻滯劑組合應用產生協同效果[10]。

5 臨床安全性

福辛普利比較安全，臨床試驗中病人耐受性強。福辛普利常見的藥物不良反應包括頭暈、咳嗽、乏力與胃腸道癥狀，具有ACEI類藥物的典型癥狀。

附表 ACEI咳嗽發生率比較

其中咳嗽是ACEI類藥物最常見的不良反應之一，主要表現為持續的刺激性干咳，夜間或臥位時加重，女性多于男性。減量或停藥即可減輕或消失。不同的ACEI引起干咳的發生率也不盡相同，不同的臨床試驗資料對其咳嗽發生率的報道也有較大的差異[1]。見附表。

一般情況下，與ACEI有關的皮疹、味覺異常等副作用在福辛普利治療組中較少發生（發生率分別為0.6%和0.7%），咳嗽較少發生，且副作用的發生率和類型在老年患者與非老年患者間無差別。報道稱，福辛普利、辛戈他汀和噻氯匹定合用有引起肝炎的可能[9]。ACEI可抑制醛固酮釋放從而導致血鉀升高，故腎功能低下且使用保鉀利尿藥患者，服用補鉀藥患者及糖尿病患者易發生高鉀血癥。停用后，高鉀血癥可逐漸恢復。故使用ACEI時應注意與補鉀和保鉀類藥物的合理使用，同時定期復查血清鉀[1]。使用ACEI而發生血管性水腫者較為罕見，約占0.1%～0.2%，多見于首次用藥或治療最初24h內，嚴重者可危及生命。發生血管性水腫者若再次用藥，則又可出現相同癥狀。發生血管性水腫后應立即停藥，癥狀很快消失[11]。

綜上所述，福辛普利具有肝臟、腎臟雙重清除途徑的特點，兩者之間能保持平衡。福辛普利的使用不受年齡、心、腎、肝臟功能狀態的限制。因此，福辛普利可能是一種可與其他ACEI相替換的藥物，值得臨床推廣應用。