苯甲酸雌二醇軟膏治療更年期綜合征臨床驗證報告

北京協和醫院（100730） 林守清 欒強 魏楊

更年期婦女因卵巢功能衰退導致植物神經系統的紊亂，產生各種癥狀。雌激素替代治療能緩解更年期癥狀。苯甲酸雌二醇軟膏（商品名：意泰麗?，批準文號：H20000701)是由北京麥迪海藥業有限公司（原北京石景山制藥廠）研制的一種含雌激素的凝膠，可經皮膚涂抹而吸收。現將苯甲酸雌二醇軟膏治療更年期綜合征臨床驗證結果匯報如下：

1 驗證方案

1.1 研究目的 評估意泰麗?（苯甲酸雌二醇軟膏）治療更年期綜合征的療效和安全性。

1.2 研究方法 采用開放性隨機對照研究。

1.3 研究對象

1.3.1 例數 將48例患者按2:1隨機表分配在試驗組和對照組。試驗組32例，對照組16例。

1.3.2 選擇標準 ①年齡45～65歲；②自然絕經半年以上或人工絕經術后；③有潮熱等更年期癥狀并要求治療；④E2＜20pg/ml；⑤FSH40mIU/ml；⑥3個月內未用HRT或其它針對更年期癥狀的藥物，允許用維生素類、鈣劑和抗高血壓類藥；⑦志愿參加，服從安排，能按要求隨訪者；⑧簽署同意書。

1.3.3 排除標準 ①有下列疾病史者：血栓性靜脈炎、血栓形成；嚴重肝、腎疾病；中風；雌激素依賴性腫瘤；子宮內膜增生；宮頸巴氏Ⅲ級以上；嚴重膽道病。②目前存在下列疾病者：未控制的甲狀腺病、甲狀旁腺疾患、腎上腺病及糖尿病；慢性疾患活動期；血栓性靜脈炎、血栓形成；嚴重的消化道疾病。③長期使用下列藥物者：抗痙攣藥、抗酸藥、利尿藥、降脂藥、肝素、糖皮質激素；④ IUD未取出；⑤超聲波檢查子宮內膜厚度5mm；⑥嗜煙酒者；⑦內膜增生；⑧已知對雌激素和/或孕激素過敏；⑨惡性腫瘤（皮膚基底細胞癌成功切除者除外）；⑩其他活動狀態：篩選時有血壓上升（收縮壓160mmHg或舒張壓100mmHg，患者服用抗高血壓藥物）；有臨床意義的異常肝功能試驗結果（大于正常上限的2倍）；內分泌疾病，除外已控制的甲狀腺疾病；總膽固醇升高（290mg/dl）；血栓性靜脈炎，栓塞病或血栓栓塞病；營養吸收不良性疾病；肥胖（體重指數≥27）；吸煙；已知酗酒和吸毒；在篩選時3個月內用IUD；90天內使用雌激素和孕激素。

1.4 合并用藥情況 一般驗證期不同時使用其他藥物，但如已服用維生素、鈣、抗高血壓藥物則可不必停藥，禁止同時使用其他雌激素、孕激素和降脂藥或用草藥治療陰道萎縮和絕經癥狀。

1.5 藥品及用法

1.5.1 試驗組 ①藥物：苯甲酸雌二醇軟膏；②來源：由北京麥迪海藥業有限公司提供；③規格：白色凝膠，每1.5g凝膠內含1.35mg苯甲酸雌二醇，相當于雌二醇0.98mg，鋁管包裝，每管含1.5g。④用量：每日使用量1.5g，一天一次。

1.5.2 對照組 ①藥物：愛斯妥凝膠；②來源：法國法杏大藥廠產品，由北京麥迪海藥業有限公司提供；③規格：無色凝膠，每1.8g凝膠內含1mg17β-雌二醇，鋁管包裝，每管含量為80g。④用量：每日使用量1.8g凝膠，一天一次。

1.5.3 藥物用法：①每日早晨或晚間敷用（最好在沐浴后），敷于手臂、頸部、臉部、腹部或大腿處。②每月按日歷1～24日用藥，每日分別涂抹一次1.5g苯甲酸雌二醇軟膏或1.8g愛斯妥凝膠，25日至月底停止使用；15～24日并用口服安宮黃體酮片4mg（每日2片，每片2mg）；③兩組藥物使用療程均為4個月。

1.6 檢查指標

1.6.1 效果評價指標 （1）癥狀評分方法：采用Kupperman評分法。（2）潮熱癥狀：潮熱后多汗是更年期雌激素不足的典型癥狀，與血管舒縮功能障礙有關，因此在輕、中、重評分基礎上，再乘因子“4”。見附表1。（3）其它癥狀：見附表2、3。（4）Kupperman評分（以中位數表示）總療效的判斷標準。見附表4。（5）潮熱治療效果。見附表5。

1.6.2 其他指標 血雌二醇水平；血FSH水平；體格檢查：體重和血壓；乳房檢查；婦科檢查：包括陰道細胞防癌檢查和B超測量內膜厚度，如＞5mm，則取活體檢查；實驗室檢查：①血尿常規；②血生化；肝功：ALT(SGPT)；腎功：Cr；血脂（TG、TCHO、HDL-C、LDL-C）。

1.6.3 不良反應記錄 記錄有無如下癥狀：①惡心嘔吐、乳房脹痛、頭疼、白帶過多；②程度分級，見附表6。

1.7 安全性判斷 對治療前、治療后1個月和4個月后的血壓情況、體重增加、乳腺檢查情況、內膜增厚和內膜活檢情況以及實驗室各項檢查指標進行比較。結果評判：①無顯著差異為安全；②出現異常為不安全。

1.8 統計學處理 采用t檢驗、χ2檢驗、方差分析、秩和檢驗進行數據處理。

2 結果

2.1 兩組對象資料的比較包括年齡、絕經年限、身高和體重等。結果表明：兩組對象資料十分相似，均無顯著差異，兩組資料具有可比性。見附表7。

2.2 治療效果 因兩組各有3例失訪，故用藥后試驗組為29例，對照組為13例。

2.2.1 臨床癥狀 在治療前、治療1個月和4個月時，兩組Kupperman總評分（以中位數表示）。結果表明：兩組的Kupperman總評分在用藥1個月后都有極顯著下降（P=0.0001）。以治療為100%，治療1個月和4個月后，分別下降：試驗組為45.8%和87.5%；對照組為62.1%和91.4%。兩組癥狀總評分的下降情況極為相似，隨著用藥時間的延長，兩組癥狀繼續改善。見附表8。

雌激素低下引起的絕經期癥狀中轟熱癥狀最具代表性，其治療效果的比較結果表明：潮熱癥狀的改善兩組均極為顯著，用藥第一個月時，兩組評分結果為完全緩解，分別為20.7%和22.1%。用藥4個月后，兩組的潮熱治療效果完全緩解率為55.2%和46.2%。見附表9。

2.2.2 血性激素的變化 結果顯示：無論試驗組或對照組，用藥后血FSH均有極顯著的下降（均為P＜0.05），血E2水平也均有極顯著的上升（均為P=0.0001）。其水平達生育年齡卵泡早期。兩組之間無明顯的差異（P＞0.05）。見附表10。

附表1 潮熱癥狀表現及評分

附表2 其它癥狀類別

附表3 其它癥狀表現及評分

附表4 Kupperman評分總療效的判斷標準

附表5 潮熱治療效果

附表6 不良反應程度分級

2.2.3 實驗室指標檢測 兩組的血尿常規和肝腎功能均未見有異常變化。對脂代謝的影響，試驗組無明顯變化；對照組中HDL顯著升高（P＜0.05）和TCHO顯著降低（P＜0.05），兩組之間有統計學差異（均為P＜0.05）。見附表11。

2.3 安全性

2.3.1 血壓的變化 試驗組及對照組治療前后血壓無明顯改變。

2.3.2 體重的變化 試驗組用藥后體重為60.24±7.49Kg，與用藥前的61.38±8.01Kg相比，無統計學差異（P＞0.05）。對照組用藥后體重為57.65±9.02Kg，與用藥前的58.12±9.09Kg相比，也無顯著的變化（P＞0.05）。

2.3.3 乳腺的變化 兩組用藥前后乳房均無明顯變化。

2.3.4 子宮內膜厚度的變化 結果顯示：兩組用藥前后子宮內膜的厚度均未出現顯著的差異。見附表12。

2.3.5 副反應發生情況 （1）子宮內膜變化：①試驗組中有1例用藥后內膜增厚6mm，病理結果為增殖期變化。②對照組有3例內膜增厚超過5mm，分別為9mm、10mm和9mm，病理結果顯示2例為增殖期內膜，1例為增殖期內膜部分分泌期變化。③對照組對內膜的影響較試驗組明顯。（2）一般副反應：①乳房脹痛試驗組有9例（31.0%），對照組有7例（53.8%）。②白帶增多試驗組1例（3.5%），對照組2例（15.4%）。③兩組的發生率之間無統計學差異。④一般癥狀均較輕微，個別稍重，但均為停止治療。⑤試驗組有2例，對照組有1例有胃刺激癥狀。⑥上述癥狀停藥后均自動消失。（3）皮膚反應：①試驗組有局部反應3例（10.3%），其中輕度脫皮1例，輕度皮疹2例。②對照組無局部皮膚反應。③兩組發生率之間有統計學差異（P＜0.05）。

附表7 兩組年齡、閉經年限、身高和體重情況

附表8 兩組癥狀Kupperman總評分的比較

附表9 潮熱癥狀療效的兩組比較

附表10 兩組用藥前后血FSH和E2水平的變化

附表11 兩組的血尿常規和肝腎功能檢測結果

附表12 兩組用藥前后子宮內膜厚度的變化 單位：mm

2.4 陰道出血情況 試驗組使用孕激素時出現撤退性出血者有8例，約占27.6%；對照組發生撤退性出血者有7例，約占53.8%。兩組之間無統計學差異（P＞0.05）。

3 討論

無論是意泰麗?（苯甲酸雌二醇軟膏）還是愛斯妥凝膠，均能顯著地改善潮熱等絕經期癥候群，大多數在用藥一個月時已有極明顯的改善。隨著用藥時間的延長，改善情況更加明顯。兩藥均能升高血內雌二醇水平、降低FSH的水平；試驗組血內雌二醇升高雖不如對照組明顯，但已到卵泡早期水平。文獻報道，HRT起作用時血E2濃度在30pg/ml～150pg/ml范圍內。

兩種藥物對血壓、體重、肝、腎功能未見有明顯不良影響。因兩種藥物均與孕激素序貫應用，從而防止了子宮內膜的過度增生，使相當多的患者出現撤退性子宮出血。兩種藥物的副反應均比較輕微。試驗組3例出現皮膚副反應，程度較輕微，改換涂藥部位后能自動消失。對照組子宮內膜增厚病例較多，與血E2水平較高有關。

4 結論

苯甲酸雌二醇軟膏（商品名：意泰麗?）是一種治療絕經期癥候群效果良好并且安全的藥物。