新型尿素乳膏制備工藝的研究

趙東坤

新型尿素乳膏制備工藝的研究

趙東坤

尿素乳膏主要用于治療手足皸裂、魚鱗病、灰指甲、凍瘡、濕疹等疾患，也可用于皮炎［1］，是醫院常用的乳膏劑之一。所謂新型尿素乳膏，即是采用逆相轉型法(逆轉相法)進行配制的尿素乳膏。通過正交實驗，對尿素乳膏處方進行優選，提高了制劑的質量。

1 儀器與材料

pHS-3B精密pH計;751-G型紫外分光光度計(上海分析儀器廠);UV230+紫外-可見檢測器:大連依利特分析儀器有限公司;MCU-15測微目鏡:上海大慶光學儀器廠;尿素對照品，20 mg，批號110781-200612，中國藥品生物制品檢定所;尿素:批號20080813，湖南省芙蓉聯合制藥廠。

2 研究內容

2.1 正交實驗設計 以乳化劑(蜂蠟/硼砂)、液體石蠟用量、硬脂酸用量3個因素為考察因素，以各樣品油球粒度為指標，用正交實驗L9(34)表布點試驗，優選最佳處方配比，以提高制劑的質量。見表1。

尿素乳膏的處方組成:

尿素20 g 液狀石蠟112 ml

硬脂酸15 g 蜂蠟24 g

石蠟26 g 硼砂1 g

純化水33 ml

表1 因素水平表

處方中油相為液狀石蠟、石蠟、硬脂酸、蜂蠟;水相為尿素、硼砂、純化水;處方系蜂蠟-硼砂為基礎制成的水/油型乳劑，蜂蠟的游離脂肪酸和硼砂中和成鈉皂，是很好的乳化劑［2］。

乳化劑對乳膏的形成與穩定起著至關重要的作用，且蜂蠟作為類脂類基質，可用于增加乳膏稠度。液狀石蠟用于調節基質的稠度。硬脂酸的用量直接影響乳膏的硬度。

2.2 樣品的制備(采用逆向轉型法) 按處方精密稱取尿素20 g，處方中其余成分按照L9(34)正交表進行實驗，按照逆向轉型法進行制備。油相:按處方精密稱取液狀石蠟、石蠟、硬脂酸、蜂蠟在水浴上加熱熔化，用細布濾過，并保持溫度約90℃左右，備用。水相:精密稱取尿素、硼砂溶解在純化水中，加熱至約85℃，備用。在400 r/min的速度攪拌下，先將油相的2/5緩緩加入水相中，攪拌至初乳形成(開始乳化攪拌時溫度90℃)。待乳劑溫度降至70℃時，將攪拌速度調快為700 r/min，將初乳加入余下的3/5油相，使先前形成的水包油型初乳迅速轉型為油包水型乳劑，然后，逐漸將攪拌速度調慢至300 r/min，在乳劑溫度降至50℃時，停止攪拌，即得。

2.3 尿素乳膏質量的評價

2.3.1 油球粒度測定 油球粒度是評價乳劑優劣的重要指標，對乳膏的穩定性有較大影響［3］。平均粒徑較小、粒徑分布均勻，是乳膏成品質量和儲存穩定性明顯提高的重要保證。取30%甘油滴于載玻片上，用玻棒沾取試驗樣品少量，分散于30%甘油液滴中，蓋上蓋玻片，置顯微鏡下觀察，每個樣品量取并記錄油球直徑各100個，即得各樣品油球粒度。結果見表1～2。

2.3.2 含量測定 通過含量測定，觀察不同的考察因素對尿素乳膏中尿素的含量有無影響。

2.3.2.1 樣品液的制備 精密稱取尿素乳膏約1 g，用乙醚45 ml分3次將其調勻后定量轉移至分液漏斗中。每次用水20 ml提取5～6次，合并提取液，并用乙醚20 ml洗滌提取液1次，分取水提取液置200 ml容量瓶中。乙醚液再用水洗1～2次，每次20 ml，洗液合并于200 ml容量瓶中，加水至刻度，搖勻，即得。

2.3.2.2 對照品溶液的制備 精密稱取105℃干燥至恒重的尿素對照品50 mg，置100 ml容量瓶中，加水至刻度，搖勻，即得。

2.3.2.3 基質溶液的制備 精密稱取約1 g乳膏基質，按樣品液1 g制備方法制備，即得。

2.3.2.4 供試品溶液的制備 取1.2.2相下濾液2 ml，離心取上清液，0.45 μm微孔濾膜濾過，即得。

2.3.2.5 紫外吸收光譜 取樣品液、對照液和基質溶液各4 ml，分別置于25 ml容量瓶中，精密加入對二甲氨基苯甲醛試劑10 ml，加水至刻度，搖勻。放置15 min后，置1 cm吸收池中［4］。在紫外分光光度計380～480 nm波長范圍掃描。結果表明，尿素在426 nm波長處有最大吸收，基質對樣品的測定無干擾。

3 結果

3.1 正交試驗的結果與分析

3.1.1 正交試驗結果 見表2。

表2 尿素乳膏配制工藝正交實驗結果

根據表1～2所示的計算結果，RA＞RC＞RB，這說明影響油滴粒徑的最主要因素是乳化劑組分的配比，硬脂酸用量的影響次之，而液體石蠟用量對油滴粒徑的影響最小。

根據上述分析，可以確定尿素乳膏處方的最優組合為A2B2C3。

直觀分析以各因素水平為橫坐標，油滴粒徑為縱坐標作圖(圖1)。

圖1 油滴粒徑因素指標關系圖表

方差分析油滴粒徑方差分析見表3。

3.1.2 正交實驗結果分析

3.1.2.1 直觀分析 由表3可以看出，尿素含量各數據間無明顯差異，故不作為評價指標。將油滴粒徑作為主要考察目標，對所得數據進行分析，由表3中的R值及圖2中因素指標關系可知，影響因素大小順序為A ＞C＞B，即乳化劑組分配比、硬脂酸用量、液體石蠟用量。

圖2 尿素標準曲

3.1.2.2 方差分析 由表3可知:因素A對指標影響顯著，因素B、C的影響不顯著。油滴粒徑的次序為:A2＜A3＜A1，C3＜C1＜C2，B2＜B1＜B3，綜合評判，確定較佳提取工藝條件為A2B2C3;即乳化劑(蜂蠟/硼砂):24/1，液體石蠟用量:560 ml，硬脂酸用量:7.5 g。

3.2 含量測定的結果

3.2.1 標準曲線 線性關系考察結果見表，以吸收度為縱坐標(Y)，以尿素對照液的量為橫坐標(X)，進行線性回歸統計，得回歸方程為Y=0.0881X+0.2297(R2=0.9990)。結果表明，尿素濃度在30-180ug/ml范圍內其濃度與吸收度呈線性關系。

表4 油滴粒徑方差分析

表4 尿素標準曲線結果

3.2.2 精密度 精密吸取同一批供試品溶液10 ml連續5次測定含量，精密度結果見表5。精密度系指用該法測定同一勻質樣品的一組測量值彼此符合的程度，它們越接近就越精密，常用相對標準(偏)差(RSD)表示。結果顯示，本次試驗的精密度符合相關要求。

表5 精密度實驗結果(n=5)

3.2.3 穩定性 精密吸取同一批供試品溶液，分別在配制完畢后0，1，4，8，24 h進行測定，RSD值為0.64%，結果表明供試品溶液在室溫下放置24 h穩定。

3.2.4 重現性 按供試品溶液制備方法處理同一批樣品5份，依次測定尿素的含量，重現性的RSD值為0.43%(n= 5)，結果表明方法重現性良好。

3.2.5 回收率試驗 按處方比例精密稱取空白乳膏基質1.0 g 5份，精密加入尿素對照品 0.10 g，5份結果分別為99.6%、99.2%、99.9%、98.8%、99.7%。平均回收率為99.4%，RSD為0.50%?；厥章适球炞C儀器穩定性的一個重要指標，儀器越穩定，回收率的范圍就越小。結果顯示，本次試驗的回收率符合相關要求。

3.2.6 顯色后穩定性考察 取3個不同濃度的對照液，顯色后測其不同時間下的吸收度，結果見表6。表6結果顯示，在顯色后15～25 min吸收度最大且最穩定，回收率最高，所以選定在顯色后暗處放置20 min后測定吸收度。

表6 顯色后穩定性考察

3.2.7 含量測定 取正交實驗的9個樣品，依法制備供試品溶液，分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液10 ml，進行含量測定，結果見表2。

4 討論

4.1 pH對測定的影響 測定必須在強酸性條件下進行。因為在強酸性條件下，尿素可與對二甲氨基苯甲醛形成穩定的有色化合物，在30～180 μg/ml濃度范圍內符合朗伯比爾定律，線形關系很好［7］。

4.2 試液對測定的影響 結果表明，試液對測定影響很大，同一批號試液儲存時間不同，可影響吸收度的測定值［8］。因此，試液必須新鮮配制。

［1］ 張流明.尿素乳膏的研制.海峽藥學，2003，15(1):13．

［2］ 南京藥學院藥劑學教研組編.藥劑學.第2版.北京:人民衛生出版社，1985:387-388．

［3］ 張輝.尿素霜的處方改進.黑龍江醫藥，2002，15(6):442．

［4］ 徐鳳梅.紫外分光光度法測定尿素乳膏含量.天津醫藥，2002，14(2):61．

［5］ 朱學駿.現代皮膚病性病診療手冊.第2版.北京:北京醫科大學出版社，2001:86．

［6］ 張潤清，吳海玲，滕世虎.尿素乳膏制備工藝的改進.中國民康醫學，2008，20(21):61．

［7］ 雍德卿.實用醫院制劑注解.北京:人民衛生出版社，1998: 224-236．

［8］ 中華人民共和國衛生部藥政局編.中國醫院制劑規范.第2版．北京:中國醫藥科技出版社，1995:134．

255036 山東淄博市中心醫院

2.3.2.6 標準曲線的繪制 精密吸取尿素對照液1，2，3，4，5，6 ml，分別置于25 ml容量瓶中，精密加入對二甲氨基苯甲醛試劑10 ml，加水至刻度，搖勻。放置15 min后，置1 cm吸收池中，以10 ml水做空白按同法操作，在426 nm波長處測定其吸收度。

2.3.2.7 精密度考察 精密吸取同一批供試品溶液10 ml連續6次測定含量，計算精密度。

2.3.2.8 穩定性考察 精密吸取同一批供試品溶液，分別在配制完畢后0，1，4，8，24 h進行測定，考察穩定性［5］。

2.3.2.9 重現性 按供試品溶液制備方法處理同一批樣品5份，依次測定尿素含量，考察重現性。

2.3.2.10 回收率 按處方比例精密稱取空白乳膏基質1.0 g 5份，精密加入尿素對照品0.15 g，按供試品溶液制備方法制備加樣回收供試品溶液，測定尿素的含量，計算回收率［6］。

2.3.2.11 含量測定 取正交實驗的9個樣品，依法制備供試品溶液，分別精密吸取對照品溶液和供試品溶液10 ml，進行含量測定，結果見表2。