保健食品試驗現場核查要點及常見問題解析（上）

北京市保健品化妝品技術審評中心（100053）劉彬 劉澤龍 張海峰 佘遙 于春媛 劉東紅

提要：目的 探討如何保證保健食品食用安全且具備功能性。方法 通過總結分析自《保健食品注冊管理辦法（試行）》實施以來，進行保健食品注冊試驗現場核查時遇到的實際問題，并匯總走訪多家試驗機構的調研結果，分析原因，剖析本質，從政策、現狀等方面進行分解論述。結果與結論 目前的保健食品注冊現場核查還存在一些問題，需要設計新的現場核查模式，以推動保健食品注冊試驗現場核查制度的完善，不斷提高核查人員的能力，使保健食品注冊試驗現場核查更加科學、規范、有效。

在保健食品注冊過程中進行現場核查，是最大程度保障保健食品注冊申報資料的真實性、規范性和完整性，從源頭上保證保健食品食用安全并且具備功能性的重要舉措。而試驗機構作為產品安全性毒理學、功能學以及功效成分檢測、穩定性和衛生學試驗的實施機構，更是肩負著保健食品安全性、功能性和工藝質量穩定性結果判定的重大責任。一個研究數據的偏差、失誤或者弄虛作假，都可能導致整個結果判定的改變，不但影響最終產品的審評，更可能使得保健食品的潛在危險未能檢出，從而影響人民食用安全。

各省級（食品）藥品監督管理部門根據《保健食品注冊管理辦法（試行）》第二十五條 “對符合要求的注冊申請，省、自治區、直轄市（食品）藥品監督管理部門應當在受理申請后的15日內對試驗和樣品試制的現場進行核查，抽取檢驗用樣品，并提出審查意見，與申報資料一并報送國家食品藥品監督管理局，同時向確定的檢驗機構發出檢驗通知書并提供檢驗用樣品”的規定負責國產保健食品注冊的試制和試驗現場核查工作[1]。

目前，保健食品的試驗機構都由國家食品藥品監督管理局認定，并且通過了多個相關實驗室認證，從記錄規范性而言，遠遠強于試制現場。盡管如此，我們在試驗現場核查中，還是發現了很多問題，且很多涉及到產品真實性的問題。國家局也曾經重點查處了幾個具備試驗資格的試驗機構，皆由于編造數據，幫助企業造假。因此，對試驗機構加強監督管理，提高核查員核查能力和識別真假的能力，從源頭上杜絕這類造假產品上市，是保障人民群眾食用安全的根本。而提煉試驗現場的核查要點，對于提高核查員的核查水平可以起到事半功倍的效果。

附表1 檢驗申請表存在的問題

附表2 試驗報告存在的問題

附表3 原始記錄存在的問題

附表4 試驗報告與原始記錄不一致的問題

開展試驗現場核查以來，很多核查員都困惑于此，但迄今為止，還未見到與此相關的論文公開發表。因此，我們匯總了2005年以來，受國家局委托開展的試驗現場核查中出現的問題，同時還走訪了多家試驗機構，親自參與到產品受理、傳遞、試驗、出報告等流程中去，適時總結梳理，最終形成試驗現場核查要點。

1 試驗現場核查問題匯總及分析

筆者查閱了2005年7月～2011年6月期間所有的新產品注冊工作檔案，對我中心核查員自行進行試驗現場核查426個品種的工作檔案進行分析，收集試驗現場核查發現的問題52個。同時結合對多家試驗機構的調研結果，針對安全性毒理學試驗、功能學試驗（動物）、人體試食試驗、功效成分檢測試驗、穩定性試驗以及衛生學試驗的特點，對相關問題進行分類歸納，將其分成共性問題和個性問題，并根據問題性質細化為規范性問題、真實性問題和科學性問題。

附表5 其他問題

附表6 安全性毒理學試驗和功能學試驗（動物部分）存在的問題

附表7 人體試食試驗存在的問題

附表8 功效成分檢測、穩定性和衛生學試驗（理化部分）存在的問題

1.1 共性問題

1.1.1 檢驗申請表內容不一致

1.1.2 試驗報告內容不一致 針對附表2中①的問題，在試驗現場核查過程中，我們曾經遇到申請人提供的靈芝鑒定報告與鑒定機構存檔的報告，除報告編號一致外，送檢單位、鑒定項目、試驗人和簽發日期都不同的案例，經過反復核實，確定申請人提供的報告為造假。另一案例為：針對同一產品、同一試驗受理編號、申請人二次提出受理申請時提供的安全性毒理學試驗報告與申請人第一次受理時提供的試驗報告數據不一致，核實后確定為試驗機構造假。

1.1.3 原始記錄不全 一份不足10頁的試驗報告往往有著厚厚一摞的原始記錄，其中涉及的儀器很多，使用頻次也很高。因此，在核查的過程中，錯綜復雜的數據背后需要關注的信息量非常巨大。我們曾經發現，一臺電子天平的使用記錄中獨缺穩定性試驗第一個月的檢測項目為“過氧化值，羰基價”的使用記錄，試驗機構為此作出解釋：是因為當時需要稱量的樣品很多，記錄時漏記了該產品。當時核查員未對該問題進行判斷，只將其如實描述，連同相關記錄和試驗機構說明上報國家食品藥品監督管理局。對于整個試驗來說，一個指標涉及一個儀器的使用記錄缺失，盡管存在真實性的質疑，那是否就應當下不符合要求的結論呢？如果可以忽略，那么，多少個這樣的問題才能下不符合要求的結論呢？這個度又如何把握？

在試驗現場，我們曾發現，原始記錄檔案中，砷、鉛、汞儀器打印數據缺失或者信息不全，與工作電腦存檔圖譜及數據比對，可以尋找到相關數據或所需信息。這實為規范性問題，需要試驗機構加強原始記錄的管理，但不影響符合要求結論的得出。六六六和滴滴涕的原始記錄在工作電腦中只有一份檢測圖譜，山梨酸的HPLC圖譜缺失、未見鉛、鈣等樣品測定的原子吸收圖譜，且在現場無法溯源，則顯然為真實性問題，可以得出不符合要求的結論。而在原始記錄中缺少部分動物購銷憑證，而動物房的動物進出記錄中確實有這些動物的記錄；缺少部分動物的病理切片，而有該動物的病理切片制作記錄等問題，很難界定為真實性或規范性問題，也很難下準確的核查結論。

1.1.4 試驗報告與原始記錄內容不一致 核查過程中，我們發現過試驗報告的受理編號或樣品編號與原始記錄中的編號不一致的情況，也遇到過樣品名稱不一致的問題。然而，縱觀所有原始記錄，只有一頁或者幾頁記錄上顯示為錯誤的編號或名稱。試驗結構解釋為抄寫失誤，我們也可基本判定為規范性問題。然而，《試驗現場核查表》中的核查內容之一規定“原始記錄樣品的名稱、編號與申報資料中檢驗報告是否一致”，這些問題屬于該項目的不一致，即為規范性問題，如果輕率地下不符合要求的結論，是否合理？

在現行的試驗現場核查內容中，并未明確規定需核對試驗報告與原始記錄中的數據。為最大程度保證樣品試驗真實性，我們也核對報告與原始記錄中的數據。我們發現，部分數據不一致的情況也時有發生。例如：衛生學試驗中pb的原始記錄數值與試驗報告中的不一致，但都屬于企標規定范圍內；試驗報告中菌落總數檢測結果為：20、10、30，原始記錄卻為：＜10、＜10、＜10，皆在允許范圍內，原始記錄結果甚至好于報告數據。 安全性毒理學試驗報告中“組織學檢查結果”描述與原始記錄中有差別，出現病變的動物編號在原始記錄與試驗報告不一致。雖不一致，但屬于同一劑量組，并不影響統計學判斷。這是一些真實性與規范性相互交織的問題，從數據而言，缺乏造假的動機，如果下符合要求的結論又是否合理呢？

1.1.5 其他問題 申請人大多為延長試驗報告的有效期而有意更改簽發日期，盡管對整個試驗數據的真實性無影響，卻違反了保健食品檢驗機構管理的相關法律法規，也屬于較為惡劣的造假行為。在試驗現場核查內容并無此項，那么，該類問題是否可以作為得出不符合要求的判定項呢？筆者認為，簽發日期的變更已經違反了相關的法律法規，試驗機構的行為已經不符合保健食品試驗要求。因此，可以就此得出不符合要求的結論。

產品名稱、申請人以及生產企業變更的情況經常出現，對于試驗現場本身而言，并無影響，然而對于試制現場而言，卻可能存在真實性問題。申請人提交的申報資料中試驗報告大多為更改過的產品名稱、申請人名稱以及生產企業名稱。只有在試驗現場的原始記錄中才可能看到變更前的信息。試驗現場大多委托外省局核查，往往滯后于試制現場核查，當試驗現場核查意見返回時，試制現場核查結論已下，并符合要求。而從試驗現場核查意見中可能得出，試制單位提供的委托加工協議中的產品名稱、申請人名稱或者生產企業名稱都非原始名稱，而是修改后的名稱，從而又使得我們不得不對試制單位的真實性產生懷疑。

因此，筆者認為，試驗報告的相關內容不得修改，若需更改，則應當要求出具相關說明。

1.2 個性問題

1.2.1 安全性毒理學試驗和功能學試驗（動物部分）

1.2.2 人體試食實驗

1.2.3 功效成分檢測、穩定性和衛生學試驗（理化部分）